作者：首都医科医院金龙
专家简介肝癌是临床常见消化系统恶性肿瘤，尤其在我国，高发、难治是突出特点。年以前，国际上肝癌治疗药物选择几近空白，一直缺乏具有明确临床研究疗效证据的药物。直到年索拉非尼的上市，正式开启了肝癌靶向治疗的新时代，并逐步成为肝癌系统治疗的基石。此后，瑞戈非尼等更多靶向药物的上市则进一步丰富了患者的临床选择。而当前随着免疫治疗的大热，靶向药物在肝癌治疗中的地位是否会发生变化？未来其探索的方向在何方？本文将对部分问题进行综述。
01靶向药物是HCC系统治疗的中坚力量原发性肝癌是临床高发恶性肿瘤，其中90%为肝细胞癌（HCC）。HCC的发病率在全球范围内均呈上升趋势，目前是全球第七常见、死亡率第三高的癌症，GLOBOCAN统计数据显示，全球肝癌年度新发病例为84.1万，因肝癌死亡病例达到78.2万1。中国是肝癌大国，《中国癌症统计数据》显示，年我国新发肝癌高达46.6万，因肝癌死亡42.2万2。故我国肝癌新发病例及死亡病例占全球半数以上（分别约为55.4%和53.8%）。可见，全球肝癌防治形势十分严峻，而提升肝癌治疗水平对于中国的意义尤为重大。
由于HCC起病隐匿、侵袭性高、生长迅速和早诊困难，在确诊时，大多数患者（特别是亚洲患者）已达局部晚期或出现远处转移。此类晚期HCC患者，如仅给予最佳支持治疗，在欧美国家其生存期为6～9个月，而在亚洲国家仅3～4个月3。因此，以中国学者为主的全球肝癌学者长期聚焦肝癌系统治疗研究，并取得了一定的成果。其中最令人欣喜的，莫过于年多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）索拉非尼作为首个改善HCC患者总生存（OS）的全身治疗药物获批，肝癌靶向治疗的新纪元也由此开启。多年来，以SHARP研究和Oriental研究为代表的多项大型多中心随机对照临床研究一再夯实索拉非尼在晚期HCC中标准一线治疗方案的地位3。年，瑞戈非尼用于晚期肝癌二线治疗适应证的获批则进一步展示出了TKI在一线治疗后进展患者中的治疗价值。
药物的创新研发推动临床治疗进展，近年来免疫治疗研究风生水起，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在肺癌等多种恶性肿瘤中一路高歌，但是在肝癌领域，免疫单药治疗HCC的探索却相继折戟沉沙。纳武利尤单抗的CheckMate-和帕博利珠单抗的KEYNOTE-研究均未达到主要终点4,5，且版欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南也不再推荐免疫单药，因此免疫联合治疗被认为是HCC一线治疗更具前景的探索方向。可以推测，未来HCC的治疗除了靶向药物单药外，可能还会有靶向药物联合局部治疗或靶向药物联合免疫治疗，而无论哪种方案，靶向药物都是不可或缺的中坚力量。
02靶向药物与局部治疗在中晚期肝癌中的联合运用靶向药物联合肝癌局部治疗与靶向药物单药或单用局部治疗相比，可进一步提高对中晚期HCC患者一线治疗疗效。TACTICS研究探讨了索拉非尼联合经导管动脉化疗栓塞（TACE）一线治疗的疗效。这是一项在日本33家研究中心开展的随机、开放、多中心、Ⅱ期试验，纳入例不可切除的HCC患者。其中年ASCO-GI大会首先报道了该研究的部分结果，即索拉非尼联合TACE较单纯TACE治疗不仅可以显著延长HCC患者的无进展生存（PFS）期（25.2个月对13.5个月，HR=0.59，P=0.）、中位疾病进展时间（TTP）（26.7个月对16.4个月，HR=0.54，P=0.）以及至不可治疗的中位进展时间(TTUP)（26.7个月对20.6个月，HR=0.57，P=0.02），还可显著延长患者至血管侵犯时间（31.3个月对4.0个月，HR=0.26，P=0.）和至发生肝外转移的时间（15.7个月对6.9个月，HR=0.21，P=0.）。而年GUT杂志上发表的全文，则进一步揭示了患者的生存情况。索拉非尼联合TACE组患者1年和2年生存率分别为96.2%和77.2%，高于单纯TACE组的82.7%和64.6%6。
中国学者发表于年JAMAOncology的多中心III期随机对照研究则探讨了索拉非尼联合肝动脉灌注化疗(HAIC)治疗HCC合并门静脉侵犯（PVTT）的疗效。研究入组患者例，结果显示，联合治疗可显著提高患者的OS（13.37个月对7.13个月，HR=0.35，P＜0.）、PFS（7.03个月对2.6个月，HR=0.33，P＜0.）和客观缓解率（ORR）(40.8%对2.46%,P＜0.)。此外，后续的治疗情况则进一步揭示，HAIC联合索拉非尼治疗可使部分患者获得手术机会，本研究中12.8%的患者在HAIC联合索拉非尼治疗后接受了根治性切除7。
继索拉非尼成为晚期HCC的标准一线治疗方案后，基于III期RESORCE研究，瑞戈非尼被批准用于晚期HCC的标准二线治疗。今年ASCO年会发表的REFINE研究在真实世界中评估了瑞戈非尼治疗HCC患者的安全性和疗效。结果显示，全部例患者的中位OS达到13.2个月，中位PFS为3.7个月。其中，例既往接受过索拉非尼治疗的患者，在接受瑞戈非尼作为二线治疗后获得了最长的中位OS（14.8个月）8。这一数据结合既往的临床试验，进一步显示索拉非尼序贯瑞戈非尼是中晚期HCC患者中的标准方案，无愧于得到国内外多个权威指南的一致推荐。
索拉非尼与TACE联合治疗可增效与其作用机制密不可分。索拉非尼抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶从而直接抑制肿瘤生长的同时，还可抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。而TACE治疗后会导致肿瘤组织缺氧，诱导VEGF等促血管生长因子分泌增加，诱导肿瘤新生血管生成，促进残余肿瘤细胞增殖，导致复发转移。两者在机制上互为补充，因此可显著增加疗效，减少TACE术后的复发转移，延长生存6。虽然目前暂未出现瑞戈非尼联合局部治疗的数据，但瑞戈非尼与索拉非尼同为多激酶抑制剂，同样可以作用于抗血管生成的VEGFR、VEGF等靶点，以及抗肿瘤细胞增殖、转移等靶点，因此瑞戈非尼与局部治疗联合或同样能增加疗效和进一步改善生存，值得期待。
小结大量临床研究和长期临床实践已经证实，靶向药物在中晚期HCC一线治疗中的地位不可撼动，而瑞戈非尼则为一线治疗后进展患者提供了二线治疗标准方案。此外，靶向药物联合局部治疗可发挥协同作用，进一步提升疗效。期待未来有更多大样本、多线的临床研究来进一步夯实证据。
参考文献
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