肝切除手术是肝癌获得根治机会最主要的手段，但肝癌术后复发率较高，且复发时间越早，预后越差，生存期越短。近年来，免疫治疗与其他肝癌治疗手段联合被证实可以提高疗效，为术后早期复发的肝癌患者提供了更优治疗选择。本期将分享一例伴有微血管癌栓的晚期肝癌患者，术后行预防性TACE联合靶向及放疗治疗后复发，应用免疫联合靶向治疗达到PR的病例。
叶松
浙江大医院肝胆胰外科科室副主任
医学博士，主任医师
美国UCLA里根医学中心访问学者
中国医师协会外科医师分会机器人专科医师青年委员会副主任委员
中国医师协会胰腺病专业委员会青年委员
中国医疗保健国际交流促进会外科分会青年委员
中国肿瘤防治联盟浙江肝癌专业委员会委员
上海市抗癌协会胰腺癌专业委员会多区域诊疗协作青年学组委员
致力于胰腺癌、肝癌临床及基础研究，主持及参与相关国家级、省部级课题8项，发表SCI论文10余篇，参与编写教材及临床专著3部。对胰腺癌早期诊断及治疗、进展期胰腺癌联合血管切除重建、肝癌精准切除及综合治疗方面均有较深入的研究。
擅长：肝胆胰脾系统良恶性肿瘤、胆道结石症、肝硬化门脉高压、肝移植手术以及各类肝胆胰先天性疾病的诊治及手术，年完成肝胆胰外科3类以上手术逾例。尤其对胰腺良恶性肿瘤及原发性肝癌的手术和微创手术具有丰富经验。
基本情况一般资料：患者男性，62岁。
主诉：发现肝占位性病变3天。
现病史：患者3天前于外院B超显示“肝内回声改变，考虑肝硬化，肝内多发再生结节”，AFP高达.95ng/mL，1天前外院上腹部MRI提示“肝硬化、肝内多发再生结节”，后就诊于我科，门诊拟“肝占位性病变”收住入院。
既往史：慢性乙型病*性肝炎病史10余年，未服药治疗；否认其他慢性病史、过敏史。
个人史/家族史：吸烟史10年，约每日10支，现戒烟30年；否认饮酒史；否认家族性肿瘤疾病史。
查体：神志清，精神可，皮肤、巩膜无*染，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及。余查体未见明显异常。
ECOGPS评分：0分。
实验室检查（-03-05）：血常规：白细胞计数4.1×/L，血红蛋白g/L，红细胞4.05×/L，血小板计数97×/L；肝功能：总胆红素13.3μmol/L，谷丙转氨酶44U/L(↑)，谷草转氨酶U/L(↑)；乙肝五项：乙型肝炎表面抗原30.(阳性)S/CO(↑)，乙型肝炎e抗体0.(阳性)S/CO(↑)，乙型肝炎核心抗体0.(阳性)S/CO(↑)；肿瘤标志物：甲胎蛋白(AFP).5ng/mL(↑)。
上腹部增强普美显MR（外院）：肝S4段HCC考虑，S6段异常信号，肝硬化，肝内多发再生结节。
诊断：1.肝细胞型肝癌，BCLCC期，肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分0分，MVI=M2（高危）。
图1：-06-25，手术治疗前腹部CTA
治疗经过一线：手术+辅助治疗患者肝IV段占位考虑肝癌，肝VI段占位考虑肝硬化结节，有手术指征，无明显手术禁忌症，经MDT讨论后，于年6月27日全麻下行腹腔镜下肝部分切除术，术中冰冻及术后病理均提示“肝细胞性肝癌”，术后于年8月24日行TACE预防性治疗，于年8月26日起予以索拉非尼辅助治疗，后复查发现AFP升高，年12月25日，患者于我院行下腔静脉及肝静脉癌栓瘤区立体定向放疗，效果良好，CTA示癌栓较前缩小。
年5月28日，患者复查胸部CT示：两肺多发实性结节，较前明显进展，考虑转移；肝脏MR增强示：肝脏部分切除术后改变，术区缘、肝IV段斑片状异常信号，较前（-12-02）范围缩小，强化程度减低；肝VII段动脉期可疑环形强化小结节，较前新发，转移可疑；肝VIII段结节，较前略缩小。
图2：-05-26，手术+放疗后～免疫+靶向治疗前腹部增强MR
图3：-05-28，手术+放疗后～免疫+靶向治疗前胸部CT
二线：免疫+靶向治疗经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年6月4日起，予以替雷利珠单抗免疫治疗；于年6月21日起，索拉非尼更换为瑞戈非尼口服治疗。
年8月12日，患者实验室检查示总胆红素20.5μmol/L，谷丙转氨酶47U/L(↑)，谷草转氨酶U/L(↑)，AFP73.63ng/mL(↑)。
年8月17日（免疫联合靶向治疗3周期后），患者行肝脏MR增强示：肝脏部分切除术后改变，原IV段斑片状异常强化影，较前（-05-06）已显示欠清；肝V段持续强化小结节，建议随诊；肝VI、VII、VIII段多发异常强化结节，对照前片相仿。
年11月25日（免疫联合靶向治疗8周期后），患者行胸部CT示：两肺散在多发结节基本消失。
总体疗效评价：PR。
图4：-08-17，免疫联合靶向治疗3周期后腹部MR增强
图5：-11-25，免疫联合靶向治疗8周期后胸部CT
病例总结本例患者来诊时，AFP高达.95ng/mL，确诊为晚期肝癌患者，IIIa期，伴微血管癌栓（M2，高危），有慢性乙肝病*性肝炎和肝炎后肝硬化，经MDT讨论后，该患者肝IV段肝癌有手术指征，无明显手术禁忌症，于年6月27日全麻下行腹腔镜下肝部分切除术，手术顺利，术后病理示肝细胞性肝癌。于年8月24日行预防性TACE治疗联合索拉非尼靶向治疗，但患者复查时发现AFP再次升高，年12月25日行1次下腔静脉及肝静脉癌栓瘤区立体定向放疗，效果良好，CTA示癌栓较前缩小。
年5月28日，患者复查胸部CT示：两肺多发实性结节，较前明显进展，提示转移；腹部MR增强示：肝IV段病灶较前范围缩小，肝VII段可疑新发转移，肝VIII段病灶较前略缩小。患者没有手术指征，无法进行再次手术治疗，且索拉菲尼一线药物治疗效果欠佳，故改用二线药物瑞戈非尼并联合替雷利珠单抗治疗。患者使用替雷利珠单抗联合靶向治疗3个周期后，AFP下降至73.63ng/mL，B超/增强CT/增强MR均提示原肝Ⅳ段病灶较前明显缩小，效果良好，8个周期后复查胸部CT示：两肺多发结节基本消失，总体疗效评价维持在PR。治疗过程中总体安全性良好，患者可以耐受。
专家点评王伟林
浙江大医院院长、副书记
浙江大学外科研究所所长
浙江省肝胆胰肿瘤精准诊治研究重点实验室主任
浙江省肝胆胰疾病临床研究中心主任
浙江大学肝胆胰疾病精准诊治临床创新中心主任
医学人工智能浙江省工程实验室主任
浙江省特级专家
浙江大学求是特聘学者香港大学荣誉教授
香港外科医学院荣誉院士享受国务院特殊津贴
国家卫健委有突出贡献中青年专家浙江省有突出贡献中青年专家
医院协会副会长
中华医学会外科学分会常委
国家卫健委ERAS专家委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会ERAS专家委员会主任委员
中国医师协会外科学分会常委
中国医师协会外科医师分会机器人外科医师委员会副主任委员
医院协会胰腺疾病专业委员会副主任委员
医院协会器官获取与分配管理工作委员会副主任委员
获得国家科技进步一等奖创新团队奖1项、国家科技进步一等奖1项、国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步一等奖4项。
主持国家和省部级研究项目13项,其中包括子课题1项，国家自然科学基金项目4项，国家科技重大专项1项，省部共建重大项目1项及省科技重大专项2项，发表SCI论文篇。
肝癌手术治疗是患者获得长期生存的重要手段。但肝癌切除术后2年复发率高达70%[1]，5年复发率高达50%~70%[2,3]，5年无病生存期率仅为37%[4]，且术后复发时间越早，患者预后越差，生存期越短[5,6]，因此对于术后进展患者，提倡多学科和个体化的综合治疗，延缓疾病进展，提高患者生存获益。
本例患者就诊时，AFP高达.95ng/mL，影像学检查显示肝硬化、肝内多发再生结节，伴微血管癌栓M2级，肝癌已至晚期（IIIa期）,肝功能Child-PughA级，有手术指征，根据《原发性肝癌诊疗指南》[7]和《原发性肝癌诊疗规范（）》[8]，予以患者肝部分切除术，术后行TACE+靶向药物辅助治疗，复查发现AFP再次升高。根据研究显示，TACE术后可能仍有肿瘤残留，若在合适时机接受放射治疗，可提高肿瘤局部控制率[9,10]，故予患者立体定向放疗，同时继续口服靶向药物治疗。而不幸的是，放疗后6个月左右复查发现肺部多发结节，考虑发生肺部转移，病情出现进展。
近年来，ICIs在晚期肝癌治疗中取得了较大的突破，其中PD-1/PD-L1是当下最热门的免疫靶点。在单药治疗方面，CheckMate-[11]和KEYNOTE-[12]研究奠定了PD-1单抗在肝癌二线治疗中的地位，证实了PD-1单抗在治疗晚期肝癌中的治疗效果。但是PD-1单抗单药治疗晚期的疗效仍存在一定的局限性，KEYNOTE-[13]针对治疗后进展的肝癌患者进行了研究，但主要研究终点差异未达到预期。CheckMate-[14]虽然在肝癌一线治疗中的ORR和CR均优于索拉非尼，但OS未得到显著统计学意义。
相较于PD-1单抗单药治疗晚期肝癌约10%~20%[11-18]的ORR，免疫联合靶向的治疗方案可达到更高的缓解率和更久的无病生存。临床前研究发现，抗血管生成靶向药物通过血管正常化可提高肿瘤血管血液充盈，增加了肿瘤组织中淋巴细胞的浸润[19]，逆转了免疫抑制状态，并且增加了PD-L1表达[20]，增强免疫抗肿瘤效果。IMbrave研究和KEYNOTE-研究证明了免疫联合靶向治疗方案在肝癌晚期系统治疗中的作用，可进一步提升ORR至27%至36%，疾病控制率（DCR）也达到74%至88%[21,22]。
基于上述理论与研究，本例患者的治疗方案调整为免疫联合靶向治疗。在当下可及的PD-1单抗中，替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊改造的药物——不与FcγR结合，不诱导ADCP效应，可在肝脏等巨噬细胞数量较多的器官中发挥更优的T细胞激活效应。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，与PD-1亲和力更高，能够更彻底、持续地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率，进一步增强了抗肿瘤效应的持续性[23,24]。
一项替雷利珠单抗单药二线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的国际多中心临床研究（RATIONALE）显示[25]，ORR高达18.8%，DOR达到15.7个月，处于同类药物领先水平。另一项中国多中心研究（RATIONALE）也显示，替雷利珠单抗治疗我国晚期HCC，ORR高达17%[26]。令人惊喜的是，在今年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，一项真实世界研究的CLCS亚组分析显示[27]，替雷利珠单抗单药二线治疗晚期HCC患者ORR为20.8%，整体人群ORR达到17%，优秀研究数据有力证明了我国民族原研药物的疗效足以媲美西方先进水平。
经过临床综合考量后，予以患者“替雷利珠单抗联合靶向药物”治疗，3周期后AFP显著下降，影像学检查提示肝Ⅳ段靶病灶较前明显缩小，8周期后两肺多发结节基本消失，治疗过程中总体疗效为PR，安全性良好，患者可以耐受。综上，本例患者在肝切除术后经TACE联合靶向及SBRT后出现早期复发进展，给予替雷利珠单抗联合靶向药物后的治疗获益明确，提示肝癌术后进展患者，术后放疗合并免疫靶向治疗有遏制肿瘤进展的可能。
参考文献
[1]LimKC,ChowPKH,AllenJC,SiddiquiFJ,ChanESY,TanSB.Systematicreviewofout