原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一。据最新数据统计，肝癌全球发病率已超过62.6万/年，居恶性肿瘤发病的第5位；死亡近60万/年，高居恶性肿瘤相关死亡的第3位。原发性肝癌在我国更为高发，我国发病人数约占全球的55%。在我国恶性肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第2。
人类与肝癌的“斗争”可谓为一场“恶战”，目前为止，根据肝癌不同发展阶段酌情进行个体化综合治疗，已被认为是提高肝癌治疗疗效的关键。其中，多年来经典的靶向治疗药物——索拉非尼在肝癌治疗中的地位仍不可撼动。在当前肿瘤治疗“乱花渐欲迷人眼”的背景下，且通过实际临床诊疗病例，再次与广大临床工作者分享索拉非尼肝癌综合治疗及索拉非尼为肝癌患者带来的获益，以期引发大家更多思考。
索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗肝癌肝移植术后肿瘤复发病例作者：杨喆，郑凯文2、树兰（杭州）医院
2、浙江大学医学院
治疗经过第一阶段患者男性，55岁，乙型肝炎病*（+），有肝硬化。年发现原发性肝细胞癌（sHCC）cm。分别于年月、年4月、年月、20年8月进行4次经肝动脉栓塞化疗（TACE）,AFP值正常。年2月，患者复发，AFP4ng/ml。第二阶段患者肝功能Child-PughC级。于年2月5日进行改良背驮式肝移植。术后病理提示：患者肝硬化、原发性肝癌（cm）、门脉癌栓（PVTT）（VP3）累及门静脉一级分支，中-低分化。通过阻断肝上、下下腔静脉游离肝脏，行切除病肝的Notouch全肝切除术。随后应用术后无激素方案（mg术中一剂），通过IL2RA诱导（巴利昔单抗20mgPOD04）,他克莫司（Tac）使用延迟3~5天后，逐步小剂量Tac（3个月内6~0ng/ml，6~2个月内3~5ng/ml，超过2个月少于3ng/ml），加吗替麦考酚酯（MMF）mgBID进行肝移植后免疫抑制。第三阶段对患者进行适当的肝移植术后管理。于年8月3日，患者出现右侧肺转移（.5cm），行胸腔镜肺楔形切除术。术后病理提示为转移性低分化癌。第四阶段年8月3日，患者再次出现多发、双侧肺转移。于年9月2日、年9月26日和年0月0日分别进行mFOLFOX6化疗。并进行个周期吉西他滨（Gemcitabine）.8gd联合替吉奥60mgBIDd～7，因出现3级骨髓抑制，无法耐受而终止。遂加入酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——索拉非尼（Sorafenib）mgBID。
第五阶段年2月9日开始进行2次自然杀伤细胞免疫疗法（NK疗法），注射6.4×09自然杀伤细胞3天。进行次支气管动脉化疗栓塞次。于年9月29日确认出现T3、T4骨转移。
第六阶段年0月6日～年4月9日应用免疫检查点抑制剂——纳武利尤单抗mgQ2Wx3次。
TKI的应用从索拉非尼（Sorafenib）mgBID，至年3月9变为瑞戈非尼（Regorafenib）80mgqd。年3月26日，开始应用安罗替尼（Anlotinib）2mgqdd～4q3w。年2月22日，开始应用阿帕替尼（Apatinib）mgqd。至年3月6日，开始应用仑伐替尼（Levatinib）8mgqd。
总结及讨论肝癌肝移植后复发，约5%~40%出现在肝脏，50%~60%出现在肝外，30%~40%可在肝脏及肝外同时出现复发。结合既往树兰（杭州）医院肝癌肝移植术后肿瘤复发的既往治疗经验，23.4%患者进行手术切除、2.9%的患者行TACE、9.4%的患者接受射频消融（RFA）治疗，超过一半5.6%患者接受了分子靶向治疗，另有7.8%接受放疗、4.7%接受免疫治疗、4.%接受支持治疗。
通过该病例的诊疗可见，通过CT等辅助检查手段确认肝癌复发分期后，对于无论肝内还是肝外的单个肿瘤复发，均应首先考虑RFA、SBRT、手术切除等局部治疗手段，而多个肿瘤复发则应以化疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗手段为主。
总体来讲，目前肝癌复发提倡以进行手术为主的综合治疗，索拉非尼（Sorafenib）作为一线系统治疗可为患者带来个月的PFS,随后序贯瑞戈非尼，可使肝移植后肝癌复发患者的总体生存时间增加至平均38.4个月。同时，TKIs联合免疫治疗具有持久反应的优势。
专家点评点评专家：庄莉树兰（杭州）医院
复发肝癌的治疗尚无规范化标准。肝内复发病灶倾向于首选局部治疗，包括手术切除、TACE、RFA、肝移植、放疗等手段，在保证肝功能的前提下可以有效控制疾病进展。但对于肝外的转移复发，治疗手段则相对匮乏。以索拉非尼为代表的靶向药物，为肝癌的全身治疗提供了有效手段，延长了这些患者的生存时间。而在免疫治疗出现后，其联合靶向药物在一部分晚期患者中更取得了意想不到的效果。
该例患者在出现肝外转移后仍能存活4年以上，靶向药物及免疫治疗的作用不可忽视。今后，随着对肝癌分子机制研究的进一步深入，靶向药物在肝癌的个体化治疗和精准治疗中将发挥更大的作用。
肝癌TACE联合靶向药物治疗病例分享病例作者：医院
治疗经过患者男，56岁。年3月下旬，因自觉上腹部胀痛于浙医院就诊，于该院查腹部超声示“肝内多发占位，肝癌考虑”。未在该院治疗。
年4月日，为求进一步诊治来我院住院治疗。我院行CT示“右肝癌伴肝内多发子灶考虑，门脉主干及分支充盈缺损；两肺及纵隔未见明显占位”。为进一步治疗收住入院。
患者有乙型肝炎病*感染、肝硬化病史0年，于年6月开始口服恩替卡韦（0.5mgqd）进行抗病*治疗。无高血压、糖尿病、心脏病史及食物药物过敏史。
患者行实验室检查结果为肝功能Child-PughA（5分）级，AFP.90ng/ml，HBV-DNA3.35E2IU/ml。年4月2日行MRI影像学检查如图示。
年4月2日MRI图
初步诊断为肝恶性肿瘤IIIA期（BCLCC）、慢性乙型病*性肝炎、肝炎后肝硬化。ECOG评分分。
根据《中国卫计委原发性肝癌诊疗规范（版）》（推荐诊治流程见下图）决定行肝动脉持续灌注化疗同时联合靶向治疗索拉非尼。分别于年4月3日、年5月8日和年6月0日应用奥沙利铂联合氟尿嘧啶行肝动脉持续灌注化疗。于年4月8日开始口服索拉非尼。
中国卫计委原发性肝癌诊疗规范（版）推荐诊治流程图示
如上图所示，年7月8日（上方两图）患者复诊MRI显示病灶明显回缩，年7月6日（下方图）行门静脉癌栓I25粒子植入治疗后。
如上图所示，年4月2日（左图）和年8月22日（右图）MRI对比患者的病灶明显缩小，带来了临床获益
上图示，患者AFP水平从年4月2日最高点的.9ng/ml显著下降到年7月9日的ng/ml。
专家点评点评专家：医院
肝癌的治疗最能够体现个体化治疗，需根据患者疾病分期、年龄、身体状况、经济条件等众多因素来决定其治疗方案。此例患者分期较晚，为IIIA期（BCLCC）。因此，根据国家卫生健康委员会发布的《原发性肝癌诊疗规范（版）》推荐局部治疗联合全身治疗，采用TACE联合索拉非尼方案进行治疗。
而在局部治疗手段的选择上，由于该患者病变范围大同时伴有门静脉癌栓，传统TACE即动脉栓塞疗效不理想，因此，该患者的治疗过程中在TACE基础上，联合肝动脉持续灌注化疗起到了明显疗效，这与药物在血液中长时间维持高浓度有关。，患者索拉非尼联合肝动脉持续灌注化疗可以明显延缓疾病进展，抑制肿瘤的生长和扩散，是治疗中晚期肝癌的重要手段！
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