作者/医院淮安医疗区顾生旺
肝癌是世界第5大常见恶性肿瘤，是我国发病率第4、病死率第3的恶性肿瘤，发病率超过50/10万，全球每年新发肝细胞肝癌（hepatocellularcar?cinoma，HCC）患者中近半数来自中国；而全球因HCC死亡的患者中，也有近半数来自中国。年中国肿瘤数据显示，肝癌新发病例36.5万例，肝癌病死病例约31.9万，防治形势极其严峻。
早期肝癌患者可接受外科手术治疗，非手术治疗手段包括局部消融治疗、经皮肝动脉化疗栓塞、放射治疗及全身治疗等。对于全身化疗，奥沙利铂被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌患者，在无进展生存期、总生存期方面效果尚可。
年上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼是-年间唯一获得批准的肝癌分子靶向药物。近2年，瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗和免疫治疗药物等用于进展期肝癌中的研究陆续获得阳性结果，为肝癌系统治疗再次注入活力。
一线药物索拉非尼和仑伐替尼能够明显改善进展期肝癌患者的生存期。二线药物中，瑞戈非尼可使索拉非尼耐受的患者获益。抗PD-1抗体纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已被美国FDA批准作为二线用药，用于索拉非尼治疗失败的HCC患者。雷莫芦单抗和卡博替尼均可能成为二线治疗的药物。但我们同样需要在深入了解肿瘤多样性的基础上开发新药，建立新的治疗方案，才能充分利用分子靶向策略使患者获益。
1.索拉非尼
索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，有抑制肿瘤血管生成及抑制肿瘤细胞增殖的双重抗肿瘤作用。短的总生存期与大血管侵犯、高水平甲胎蛋白和高中性粒细胞/淋巴细胞比值（Neutrophil/lymphocyteratio，NLR）有关，所有亚组均可从索拉非尼治疗中获益，且对于未出现肝外播散、伴有丙肝病*感染和低NLR的患者获益更大。美国国家癌症研究所SEER医保相关数据库进行了二次分析，发现索拉非尼治疗组患者和对照组患者的中位生存期分别为.5日和62日；多变量分析中，使用索拉非尼治疗是提高存活率的主要预测因子。索拉非尼对东方人群中位OS获益已从亚太研究的6.5个月逐步提升至10.7个月，肝功能Child-PughA级患者OS可达13.6个月，对比Child-PughB患者的OS为5.2个月，提示优选患者人群，临床获益更多，TACE联合索拉非尼治疗组的PFS显著延长至25.2个月，而单纯TACE治疗组的无进展生存时间（progressionfreesurvival，PFS）只有13.5个月。随着对索拉非尼用药经验的不断积累，未来一定会出现更多以索拉非尼为基础的联合用药方案加入肝癌的一线治疗中。
2.仑伐替尼
仑伐替尼是一种新型口服激酶抑制剂，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制VEGF受体和FGF受体的激酶活性。被批准作为不可切除肝癌的一线用药。仑伐替尼组的平均总生存期为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月。仑伐替尼组的平均无进展生存期显著高于索拉非尼组（7.3个月vs3.6个月，HCC患者服用仑伐替尼的推荐剂量：体重60kg患者，1次/d，每次8mg；体重≥60kg的患者，1次/d，每次12mg；使用改良的RECIST检测标准评估肝细胞癌的总体缓解率时，仑伐替尼组高于索拉非尼组（41%vs12%）；使用RECIST1.1检测标准时，结果仍然相似（19%vs7%），而不良反应与索拉非尼相比更容易耐受。据mRECIST评估标准，仑伐替尼治疗到4周（n=52）时，ORR和疾病控制率（DCR）分别是38.5%和80.8%。到12周时（n=37），则分别为32.4%和70.3%。经仑伐替尼治疗后获得PR和SD的患者，AFP有明显下降，表明临床有效，证明了REFLECT的研究结果。
3.瑞戈非尼(二线治疗)
瑞戈非尼是索拉非尼的衍生物，是计算机药物设计的产物，关键部位加入氟原子，因此具有相似的*性反应。但瑞戈非尼比索拉非尼有更高的生物学活性，可以抑制结合于细胞膜或存在于细胞内参与肿瘤增殖和血管生成的多种激酶活性。对RESORCE研究得到的数据进一步分析发现，瑞戈非尼组患者从开始服用索拉非尼至死亡的时间为26个月；而在安慰剂组为19.2个月，提示索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗在改善中晚期肝癌患者预后中有重大的作用。
4.卡博替尼
卡博替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，可明显降低肿瘤的转移潜能和侵袭能力，抑制血管生成，是甲状腺髓样癌和肾细胞的二线治疗，并在多种肿瘤的治疗中显示出良好的效果。在卡博替尼的靶点中，MET、AXL等分子在肝癌进展和索拉非尼耐药性的形成中发挥重要作用。CELESTIAL研究评估了卡博替尼对进展期肝癌的治疗价值。疾病控制（PR及SD）方面，卡博替尼治疗组疾病控制率为64%，安慰剂组为33%。卡博替尼将成为晚期肝癌临床治疗的一个重要补充，将帮助延缓疾病进展，改善患者的生存。
5.雷莫芦单抗
雷莫芦单抗是一种完全人源化的IgG1型单克隆抗体，靶向VEGFR2的胞外结构域，抑制血管生成；而肝癌是典型的富血管性肿瘤，抗血管生成药物在肝癌的治疗中占据重要位置。REACH-2研究，旨在评估雷莫芦单抗用于AFP≥ng/mL的晚期HCC患者的疗效和安全性。结果显示，治疗组OS为8.5个月，安慰剂组OS为7.3个月，治疗组死亡率下降29%，差异有统计学意义。亚组分析显示，除女性患者外，其他所有亚组的OS结果均以雷莫芦单抗组更优。REACH-2研究是肝癌领域第一个基于生物标记物选择患者的阳性临床研究，对患者选择及临床研究具有较大价值。抗血管生成治疗带来更多的是疾病的稳定，而不是肿瘤的缩小或消失，故抗血管生成治疗与免疫治疗或者是与化疗的联合可能是未来的发展方向。
6.靶向治疗与肿瘤免疫治疗联合应用
靶向疗法和免疫调节疗法针对的是肿瘤发生、发展中不同的维度，将两者联合使用具有合理性且可行。靶向治疗能够通过抑制肿瘤自身生长的驱动因子起到抑制肿瘤细胞生产的效果，一般效果较为明显，但持续时间较短。免疫治疗通过减弱肿瘤细胞对免疫细胞识别的抑制作用，以增强宿主对多种肿瘤的免疫能力，一般持续时间较长。一些靶向药物不仅可以与特定靶点结合，还对人体的免疫反应有一定影响。这些影响包括增强肿瘤细胞的抗原性，以及增强T细胞进入肿瘤内部的渗透性等。两者联合应用在肾癌、恶性黑色素瘤及非小细胞肺癌中已获得较好结果。Ⅰ期临床研究表明，免疫抑制剂阿特珠单抗联合VEGF抑制剂贝伐单抗治疗进展期肝癌安全且耐受性好，显示出很好的应用前景，美国FDA已授予阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期或转移性HCC的突破性药物资格。
展望未来，除了传统的肿瘤治疗三驾马车：手术、化疗、放疗外，快速发展的肿瘤靶向疗法和免疫调节疗法相结合，必将给不能手术的肝癌患者带来曙光与希望。
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GanDanXiangZhao
对于任何人来说，被确诊晚期肝癌都无异于晴天霹雳。但是随着医学的进步，如今癌症已不是不治之症。目前，香港港安肿瘤中心新引入的一种先进治疗方法——钇90微球疗法，其疗效确切，并发症少，副作用小，受到很多患者的推崇。
香港港安肿瘤中心小科普
一般的介入治疗所采取的方式是将肝癌药物在体内精准注射，现在主要采取的药物为化疗药物和碘油制成的乳浊液，俗称碘化油，介入治疗费用相对昂贵，并且药物有效周期较短，一般每一到两月就需要再次注射。而钇90微球疗法却和以往的方式不同，钇90微球治疗是将携带有高强度放射性元素钇90与微型球体相结合(其体积非常小，约为头发丝的三分之一大小)经导管由肝动脉，置入肝脏肿瘤，使放射性微球在体内对肿瘤进行覆盖，然后杀死肿瘤。
一般体外放射线治疗顾及周围正常组织能承受的伤害，故能量最高只能达30葛雷，而经肝动脉放射性栓塞治疗能量可高达葛雷，同时利用血管摄影技术增加定位准确度，不仅能增加局部肿瘤杀伤力，还能降低治疗的副作用，达到更有效的治疗效果。
钇90微球体植入人体内后，可以对于周遭0.25公分以内的肿瘤细胞有很强的杀伤力，超过此范围影响力就递减，故对肿瘤邻近的正常细胞伤害性相对较少，它的放射能量在植入人体1周后会自然衰减掉84%，2周后便剩下不到3%，对周围环境与人员的辐射伤害可降到最低。比起传统疗法，钇90微球疗法针对晚期肝癌能够取得更好的疗效，且造成的副作用更低，适用于多种肝癌患者。
钇90微球疗法治疗晚期肝癌优势详解
1可作为治疗中的重要辅助环节
很多内地晚期肝癌患者接受钇90微球疗法之后，有部分一开始并不适合做手术的患者，在肿瘤缩小到了可以进行手术的范围，最终通过手术切除了肿瘤。因此，钇90微球疗法不仅可以作为治疗晚期肝癌的主要环节，也是一个重要的辅助环节。
钇90微球疗法通过肝动脉进行放射性栓塞治疗，能量可高达Gy，其次，它亦可同时利用血管摄影技术增加定位准确度，不仅能增加局部肿瘤杀伤力，亦能降低治疗的副作用，*性伤害也较不像化学治疗严重，能达到更有效的治疗效果。而传统介入疗法在治疗晚期肝癌中，尽管超选择进入，但仍会造成很多的消化道反应，给人体带来不适感。
钇90微球疗法中微型球体体积很小，但杀伤力强，能精准杀死肿瘤细胞，对周围正常细胞伤害小。当钇90微球进入人体后，主要通过肝动脉起作用。而健康的肝脏组织会通过门静脉获得血液，所以在治疗过程中几乎没有健康组织会被损伤。
钇90微球疗法属于微创手术的一种，治疗晚期肝癌的时间比较短暂，再加上其良好的治疗效果，更加容易被患者所接受。
在临床治疗结果上表明，香港钇90微球疗法针对晚期肝癌有非常不错的效果，钇90微球疗法可以有效灭杀肿瘤细胞，减小肿瘤体积，抑制肿瘤细胞转移，治疗后患者可以获得较高的生活质量，为晚期肝癌治疗带来前瞻性突破。
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