肿瘤免疫治疗，迈出了对中国患者意义非凡的一步。
在北京时间今天凌晨发表的最新一期《新英格兰医学杂志》上，临床III期试验IMbrave的完整数据正式公布：PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab），联合抗血管生成药贝伐珠单抗，取得了晚期肝癌一线治疗的成功。
与目前的标准治疗索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗T+A的免疫联合治疗方案，显著延长了患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）两项数据，患者的12个月生存率提高到67.2%，更是突破了肝癌治疗十多年来的瓶颈[1]！
T+A方案的成功意义之大，奇点糕还真的很难用一个词去概括。也是，如果不细讲中国肝癌患者之多、肝癌治疗之难、IMbrave试验数据之精彩，又怎么能体现免疫治疗迈出这一步的价值呢？
“大魔头”之威
“肝癌大国”，对中国而言是一个沉甸甸的名号。
根据世卫组织年发布的全球癌症统计报告（Globocan），中国每年新发的肝癌达到39.3万例，死亡病例则有36.9万例，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第四、死亡数第二，更是占到了全球肝癌的50%以上[2-3]。
中国的肝癌发病率如此之高，主要与病*性肝炎有关，其中乙肝相关的肝癌，占到全部肝癌的65%以上[3]。此外致癌物*曲霉素、饮酒导致的酒精肝、肥胖相关的脂肪肝这些，也都是肝癌发病的危险因素。
然而发病率高，还只是肝癌在中国棘手的原因之一，另一大原因就是患者的生存率低。中国肝癌患者的5年生存率，目前只有约12%，在所有常见癌症中排名倒数第二，仅仅高于胰腺癌[4]，患者生存期也在肝癌整体高发的东亚垫底[5]。
如此之低的生存率，很大程度是因为中国还缺少有效的肝癌筛查体系，50%以上的肝癌患者确诊时就已是晚期[6]。任何癌症，到了晚期都不好治。
而晚期肝癌，偏偏又是出了名的一颗“铜豌豆”，对系统性的放化疗是“软硬不吃”，没有任何一种方案能得到权威指南的推荐。目前临床的治疗基本以介入治疗和多靶点TKI药物为主，但效果比较局限，患者的中位生存期只有一年左右[7]。
虽然临床上有时候会放宽晚期肝癌的手术指征，但治疗仍然很难实现效果的飞跃
（图片来源：NEJM）
至于长期生存甚至治愈，靠目前的手段太难实现了。患者如此之多，对新疗法的需求又很迫切，也难怪在很多癌症中所向披靡的PD-1/L1抑制剂们，会被寄予厚望了。
然而面对肝癌这个“大魔头”，免疫治疗一开始却在对决中吃了点小亏，这又是怎么一回事呢？
联合，才能实现飞跃
免疫检查点抑制剂给免疫系统松绑，攻击肿瘤的作用机制，现在都算是常识了，但此前几种PD-1抑制剂，在一线和二线单药治疗的临床III期试验却相继失利。
这与肝癌很强的免疫抑制环境有关。肿瘤微环境整体呈现的特点，是缺血缺氧pH低，癌细胞可以在这种环境中如鱼得水，但对于免疫细胞和正常细胞来说，这无异于一片难以生存的绝地，肝癌常合并的肝脏炎症，更加剧了这一点。
不过免疫检查点抑制剂，也不是一定非要单枪匹马作战，现在的发展大方向，已经是联合治疗为主了。目前免疫联合治疗的方向主要有：双免疫检查点抑制剂联合、免疫检查点联合放化疗、免疫检查点联合抗血管生成药物等。
而其中在破解肝癌的免疫抑制环境上，免疫+抗血管方案的机制可是被寄予厚望的，因为肿瘤大量的新生血管，正是导致免疫抑制的重要原因。比如说，新生血管的结构特殊、容易渗漏，使抗癌药物和免疫细胞很难抵达肿瘤部位。
而就算免疫细胞能够浸润进肿瘤，缺氧和酸性微环境，也会显著抑制它们的战斗力。而且介导新生血管生成的VEGF等分子，还可以通过激活免疫抑制细胞等途径，抑制免疫应答[8]。
肿瘤异常的新生血管，对免疫应答的抑制机制
（图片来源：NatureReviewsClinicalOncology）
VEGF正是许多抗血管生成药物的作用位点，所以早就有人提出用靶向治疗使“血管正常化”，改善免疫治疗的效果。再加上在肝癌治疗中的丰富使用经验，免疫+抗血管治疗方案出现得顺理成章。
而且近年来的研究还显示，免疫治疗激活的抗肿瘤免疫应答，本身就能起到一定的血管正常化作用，而且可以通过正反馈通路不断放大这种效果，所以免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物，其实是互帮互助的[9-10]。
老规矩，1+1要2才最好
（图片来源：NatureReviewsImmunology）
总而言之，免疫+抗血管联合治疗，就是要创造最有利于免疫细胞发挥的环境。分析显示，与贝伐珠单抗单独使用相比，T+A方案治疗可以增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润，同时使癌细胞暴露更多的新抗原，显著提升了治疗的客观缓解率[11]。
在肝癌中进行的早期试验GO结果显示，T+A方案一线治疗不可切除肝癌患者的客观缓解率达到36%，其中有12%是完全缓解，患者的中位生存期达到17.1个月，12个月生存率高达63%[12]。
早期数据就这么漂亮，也难怪IMbrave试验的结果被无数人翘首以待了，这次登顶NEJM，T+A方案到底交出了怎样的答卷呢？
创造历史
在评价一项临床试验的结果之前，设计的介绍也必不可少。IMbrave试验也是一项跨国多中心的III期试验，总共入组了名患者，按照2：1的比例分配到T+A免疫联合治疗组和索拉非尼单药治疗组。
T+A联合治疗的给药很简便，在每个21天治疗周期的第一天，静脉注射阿替利珠单抗和贝伐珠单抗就可以，而索拉非尼则是要每天口服。试验的主要终点自然是总体生存期（OS），此外还有无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。
IMbrave试验的初步结果，最早公布在了年的欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMOAsia）上。当时的初步数据显示：与目前一线治疗的标准方案索拉非尼单药相比，T+A方案使患者死亡风险相对下降了42%[13]。
在疾病进展风险方面，T+A方案的数据也差不多，患者的中位无进展生存期（PFS）从4.3个月提升到了6.8个月。而且值得注意的是，T+A方案显著延缓了患者报告生活质量因病恶化（TTD）的时间。
而在本次NEJM正式刊发的论文中，揭晓了备受瞩目的患者12个月生存率（12MonthOS%）数据：T+A组患者12个月生存率，达到67.2%！这一数据，也成功突破了不可切除肝癌一线治疗生存期的瓶颈。
两组患者的OS情况对比
（图片来源：NEJM）
预计缓解时间超过6个月的患者，在T+A组占87.6%，远高于索拉非尼组的59.1%，体现了免疫治疗“一旦缓解，就有望长效获益”的特点。随着后续更长期的随访数据成熟，相信免疫联合治疗在晚期肝癌上的持续获益也会更明确。
而在安全性数据上，T+A方案的表现也不错，治疗相关不良事件（AEs）的发生率，与索拉非尼单药治疗基本相当，不良事件的类型也与两种药物单独使用时比较相似，可以用此前的经验进行管理。
此外今年初的欧洲肝脏研究学会（EASL）肝癌峰会上，IMbrave试验中国亚组的数据，也提示T+A可能会更适合中国患者的治疗。这项分析中包括了名中国患者，人数多，结论就有说服力。
数据显示[13]，在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚组患者OS的HR值为0.44，患者6个月生存率达到86.6%，意味着疗效比试验整体人群更出色！
一目了然
（图片来源：EASLLiverCancerSummit）
IMbrave试验的成功，可以说给肝癌的治疗史翻开了全新的一页，数据如此出色，这么说一点都不夸张。目前T+A方案一线治疗肝癌的适应症，也在通过多个快速审批通道交由FDA审批，有望成为全球首个获批的肝癌一线免疫疗法。
奇点糕常说的一句话，是坚持就有希望。表现如此出色的肝癌免疫治疗，离走进中国也不远了，坚持下去不放弃，才能等到TA的冲锋号啊。
编辑神叨叨
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年8月19日，中国西安医院邹余粮教授（右）接受首届中国医师节特别贡献奖，左为陕西省卫生和计划生育委员会副主任孙振霖。
中新网旧金山9月5日电(刘丹)5日，美国马萨诸塞州波士顿举办世界肿瘤细胞免疫治疗峰会(CAR-TCRSummit)，美国华人科学家创办的优瑞科生物技术公司(EurekaTherapeutics)发布了针对甲胎蛋白阳性晚期肝细胞肝癌(一种最普遍的肝癌)患者的ETARTEMIS?T细胞免疫疗法临床研究的初步安全性和疗效数据，1名受试者显示肿瘤完全消退。
优瑞科是第一家利用TCRm抗体针对实体肿瘤进行T细胞免疫疗法实验的公司。这一首次用于人体的验证性临床研究于去年在中国西安医院开展。初步研究结果表明，ETT细胞免疫疗法没有观察到任何细胞因子释放综合症(CRS)以及药物相关的神经*性，显示了良好的安全性。
接受治疗的6位受试者中，有三位达到肿瘤消退，其中1名通过静脉输注用药的晚期患者治疗后观察到肿瘤完全消退。3名死于与研究药物无关的肝病并发症。所有可评估的受试者对于ETT细胞的总体耐受性很好，所有与药物相关的不良反应均为1级或者2级，最常见的是发烧和疲劳。
电子显微镜下，ETT细胞正在攻击肝癌细胞。优瑞科总裁及首席执行官刘诚在峰会的最新突破性进展环节发布了上述研究数据。他说，“将T细胞免疫疗法与T细胞受体模拟抗体相结合，以癌细胞内源的特异靶点为目标来攻击癌细胞，是一种新颖且潜力巨大的治疗方法。优瑞科ET在治疗甲胎蛋白阳性肝癌时的安全性数据和初步观察疗效令人鼓舞，这种方法可能成为一种治疗实体肿瘤的有效手段，尤其是针对肝癌这种现在急需有效治疗方法的癌症。”
刘诚表示，公司预计年在美国启动多中心临床I期试验。
52岁的邹余粮也是其中一名受试者。这位从医29年的西安医院妇科肿瘤医生对记者表示，年12月，他被诊断为肝癌晚期，肝脏和肺脏有多个病灶，曾服用靶向药物索拉非尼并无疗效。
从年1月27日至8月3日，邹余粮接受了优瑞科T细胞免疫治疗11次，甲胎蛋白从(正常人指标通常在10以下)降为正常，无副反应。PET-CT(帕特CT)结果显示肺部病灶消失，肝脏两个大病灶及小病灶消失，仅残留一个病灶变小，提示肿瘤灶代谢率显著下降，也在消退过程中。
美国加州杜阿尔特(Duarte)癌症治疗中心、希望之城国家医学中心外科主任和教授方耀民(YumanFong)博士是一位肝癌外科医生和研究专家，同时也是胜歌(Sangia