对于晚期不可切除的肝癌患者来说，为了寻求更好的疗效及更长的生存时间，索拉非尼或者仑伐替尼“单枪匹马”作战已不能满足治疗需求。随着免疫疗法在肝癌治疗中取得的不错疗效，特别是PD-L1单抗阿替利珠单抗联合贝伐单抗，PD-1单抗Keytruda（K药）联合仑伐替尼的开展，标志着肝癌进入免疫2.0时代，实现了肿瘤反应率ORR和生存期OS的延长。随着肝癌多学科（MDT）诊疗的推进，肝癌的诊疗已进入立体的免疫3.0时代。今天就给大家分享国产PD-1单抗特瑞普利单抗（拓益）如何花样演绎肝癌免疫治疗3.0，将一例不可手术切除的晚期肝癌患者成功降期，并转化为可手术切除的肝癌患者。
就诊过程与整体情况基本情况
患者男性，57岁，因“体检发现肝占位”就诊。年8月29日外院行肝功能检查：ALT.7U/L（↑），AST.5U/L（↑），AFPng/mL（↑）。
辅助检查
肝功能指标：ALTU/L（↑），ASTU/L（↑），ALB36g/L（↓）；
肿瘤标记物：AFPng/mL（↑）；
腹部MRI（见图1）：肝左叶巨大占位伴肝内播散。肝左叶占位约为14*13cm，S7段占位约为12*10mm。
图1：治疗前影像学资料
术后病理
绝大部分为变性坏死组织，部分周围肝组织末见结节性肝硬化(G1S2-3)，伴肝细胞弥漫性微泡性脂肪变性，部分肝细胞大细胞变性。(胆囊)慢性炎伴罗-阿氏实形成。
临床诊断
不可切除的晚期肝细胞癌
诊疗经过肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗
分别于年9月4日及年10月11日分两次进行。
特瑞普利单抗联合仑伐替尼治疗
共三个疗程，分别于年9月10日、年10月3日及年10月22日应用特瑞普利单抗，同时全程服用仑伐替尼（治疗过程肝功能及AFP指标变化见图2）。
图2：治疗过程中AFP与肝功能变化，注：TACE1及TACE2分别表示第一及第二次TACE治疗后，特瑞1/2/3分别表示第1/2/3次接受特瑞普拉单抗联合仑伐替尼治疗后。
疗效评估
年10月9日：复查影像学提示肝脏病灶减小（图3）；
年11月6日：影像显示肝脏病灶继续缩小（图4），已具备手术根除的条件。
图3：-10-9肝脏影像学检查
图4：-11-6肝脏影像学检查
手术切除
年11月7日进行手术，术中切除肝脏肿瘤组织如图5所示，同时针对肿瘤病灶进行了射频消融术（RFA）。术后年11月12日AFP降到21.9ng/ml，年1月7日复查AFP1.7ng/ml。
图5：术中切除肝脏肿瘤组织
病例讨论对于不可切除的晚期肝癌患者，特瑞普利单抗加仑伐替尼的全身系统治疗，局部TACE治疗作为新辅助治疗，获益显著并达到降期，使患者获得了手术切除的机会。
70%~80%的原发性肝癌（简称肝癌）患者初诊时已是中晚期，丧失手术治疗的机会。而手术仍然是目前肝癌患者获得长期生存或者达到彻底根治的主要方法之一。
随着肝癌靶向和免疫治疗的发展，中晚期肝癌的降期转化治疗逐渐变成可能。因此如何将不能手术切除的中晚期肝癌转变为可手术切除，是提高肝癌治疗效果的重要手段，也是近年肝癌临床研究领域的热点。
该案例的患者为晚期巨大型肝癌，而TACE已经被公认为中晚期肝癌的首选治疗。既往研究显示经TACE术降期的比例约在8%至18%之间。索拉非尼和仑伐替尼是目前批准的用于治疗晚期不可手术切除的肝癌患者的靶向药物。
尽管已经获得了比较可喜的数据，但仍有可提升的空间，所以后续开展了靶向联合免疫治疗肝癌的临床研究，疗效显著的有Imbrave研究和Keynote-研究，对应的治疗方案分别是PD-L1单抗阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗以及PD-1单抗帕博利珠单抗联合仑伐替尼。这2个方案都被FDA评为突破性疗法，特别是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗中国肝癌患者的疗效很好。
目前阿替利珠单抗和帕博利珠单抗虽然在国内上市，但毕竟是进口药物，昂贵的价格在一定程度上限制了其临床应用。文中的患者就是在这种思路的基础上，结合经济因素考虑，采用了国产PD-1特瑞普利单抗联合仑伐替尼的系统治疗，除此之外，还应用了TACE局部治疗。让人惊喜的是，患者通过2次TACE和3个疗程的全身治疗后完成降期治疗，取得手术切除的机会。
特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1单抗，无论与进口药还是其他国产药相比，更具价格优势。特瑞普利单抗不仅能阻断PD-1和配体结合，更能同时降低PD-1膜表面表达，增强T细胞自身活化功能。目前，特瑞普利单抗已在包括中、美在内的多个国家开展了覆盖14个瘤种的30多项临床研究，并表现出了良好的抗肿瘤效果。
除单药治疗外，特瑞普利单抗在联合治疗方面也显示出巨大潜力。在肝癌的治疗方面也开展了一些临床试验，如特瑞普利单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌，特瑞普利单抗联合联合mTOR双靶点抑制剂ATG-治疗晚期肝癌的研究，目前都在进行中，非常值得期待。
总结和思考绝大多数国内的肝癌患者诊断时已是中晚期，手术效果不佳，复发率高，局部治疗难以奏效，因此系统治疗在肝癌治疗中占据重要地位，是晚期肝癌的必然选择。免疫治疗在联合治疗中的作用不容忽视，靶向药加上PD-1/PD-L1单抗可将两者优势结合，产生互补作用，标志肝癌进入免疫2.0时代，实现ORR的提高和OS的延长。目前肝癌的治疗不仅是单纯的药物治疗，而是需要外科、介入、内科，放疗、影像、病理等多学科（MDT）协作共同进行。
为了更加精准治疗，全身治疗联合传统局部治疗（TACE介入/RFA消融/放疗）已然成为大势所趋，免疫治疗+靶向治疗+传统局部治疗的免疫3.0立体时代也正在开启！这种方案可以实现肿瘤的降期切除或延长术后生存期。期待未来有越来越多的肝癌患者可以获益于此。
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文章来源：国际肝胆资讯
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