CheckMate研究显示，Opdivo治疗晚期肝癌患者具有持久反应，并且安全可控。在多个国家或地区已被批准用于二线治疗晚期肝癌患者。
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在CheckMate的一个研究队列中，Opdivo+Yervoy在二线治疗晚期肝癌患者时也显示了良好的疗效，客观反应率(ORR)达到30％以上。
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年1月，卡博替尼被FDA批准用于二线治疗晚期肝癌。与安慰剂相比，卡博替尼可改善经索拉非尼治疗后进展的晚期肝癌患者的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和ORR，患者的中位OS为10.2个月。
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同时，研究人员在CheckMate研究的一个队列中评估了卡博替尼+Opdivo联合或不联合Yervoy治疗晚期肝癌患者的疗效和安全性。近日，研究人员公布了这项研究的最新临床数据！
临床数据CheckMate是一项I/II期研究，该研究中包括一个探索性队列（队列6），该队列入组的是先前未接受索拉非尼治疗或对索拉非尼治疗不耐受或有进展的晚期肝癌患者。
所有患者随机分组，分别接受卡博替尼（每日一次，每次40mg）+Opdivo（每2周一次，每次mg）或卡博替尼+Opdivo+Yervoy（每6周一次，每次1mg/kg）治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的*性反应。
两组患者（卡博替尼+OpdivoVS卡博替尼+Opdivo+Yervoy）的人群特征为：中位年龄64.5岁VS67岁；BCLC分期为C期的患者比例为77.8%VS85.7%；存在血管侵犯的患者比例为38.9%VS42.9%；PD-L1表达≥1%的患者比例各为10%；有肝外扩散的患者比例为47.2%VS65.7%；之前接受过索拉非尼治疗的患者比例为53%VS66%。
图注：巴塞罗那临床肝癌（BarcelonaClinicLiverCancer,BCLC）分期
本次试验主要观察终点为客观反应率（ORR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）；次要观察终点为疾病控制率（DCR），持续反应时间（DOR），疾病反应时间（TTR）。
试验结果表明，两组患者（卡博替尼+OpdivoVS卡博替尼+Opdivo+Yervoy）的ORR为19%VS29%，PR为19%VS29%，DCR为75%VS83%，中位DOR为8.3个月VSNR（notreached未达到），中位TTR为4.8个月VS3.5个月。
总的来说，两组患者（卡博替尼+OpdivoVS卡博替尼+Opdivo+Yervoy）中分别有68.6%和69.7%的患者病灶缩小。
两组患者（卡博替尼+OpdivoVS卡博替尼+Opdivo+Yervoy）的中位PFS为5.4个月VS6.8个月，中位OS为21.5个月VSNR（notreached未达到），两组患者15个月生存率为64%VS70%。
不良反应两组患者（卡博替尼+OpdivoVS卡博替尼+Opdivo+Yervoy）中各有47%和71%的患者出现3~4级不良反应，各有11%和20%的患者因不良反应而停止治疗，各有6%和11%的患者出现免疫相关不良反应。在两组患者中均未出现新的不良反应。
小结卡博替尼+Opdivo+Yervoy三种药物联合使用明显提高了晚期肝癌患者的客观反应率、无进展生存期和总生存期。为了更好地评估晚期HCC患者接受三药联合治疗的真实收益-风险比，仍需要进行较长时间的随访调查。
参考资料：
在现代社会，癌症已成为人类死亡的最重要原因之一，而在众多癌症类型之中，肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的发病率和病死率一直居于高位。
肝细胞癌是一种全球范围十分常见的恶性肿瘤，尤其是在中国，诱发肝细胞癌的因素有很多，遗传、慢性乙型肝炎、丙型肝炎病*感染、*曲霉素暴露、吸烟和肥胖等是肝癌的主要危险因素。
据年全球癌症统计数据，全球每年有超过75万人被诊断为肝细胞癌，其中大多数病例在亚洲，尤其是中国。整个欧洲和美国地区的肝癌发病率也呈上升趋势，自年以来，美国肝癌病例增加2倍多。
由于早筛早诊不足，约85%的中国肝细胞癌患者就诊时已丧失手术时机。在现有诊断治疗水平下，肝癌患者5年生存率仅为12.5%。
13年前，索拉非尼成为首个可为晚期肝细胞癌患者带来有意义的生存获益的全身性治疗。此后一直至今，始终没有疗法能够超越索拉非尼的疗效。
5月14日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项肝细胞癌的3期临床试验结果。
这个临床研究的结果表明，与现有的最好药物索拉非尼相比，新疗法阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗能够显著延长晚期肝癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），一年生存率达到67.2%，能够将患者死亡风险降低42%。
这一临床研究结果将改变目前肝细胞癌的一线治疗标准，宣告了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗成为晚期肝细胞癌一线治疗的新标准。我们也将在年见证13年未变的肝细胞癌首选治疗方案易主。
对于这一重磅突破，NEJM同期配发评论高度评价了该新疗法研究对于肝癌治疗的重要意义。而此次名为IMbrave的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗临床研究，不仅确立了第一种生存结局优于索拉非尼的疗法，确立了第一种成功的联合治疗方案，还确立了第一项得到阳性结果的随机、3期免疫检查点抑制试验。该临床研究，是一项在全球进行、开放标签的3期临床试验，患者是无法进行手术切除的晚期肝细胞癌患者，需要进行一线治疗。该临床研究所要考察的，是“阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗”这样一个“双剑合璧”的联合治疗方案是否比索拉非尼更有优势。阿替利珠单抗注射液是由罗氏（Roche）开发的一款PD-L1肿瘤免疫治疗药物。贝伐珠单抗则是一款针对血管内皮生长因子（VEGF）的抗体。两者组合疗法可能增强免疫系统对付广泛癌症的潜力。
生存结局优于索拉非尼
在名既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌患者中开展的全球性3期、多中心、开放性研究。受试者按照2：1的比例分配到阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗组（联合治疗组）和索拉非尼单药治疗组（索拉非尼组）。研究结果显示，联合治疗组的总生存期（OS）显著更长。在联合治疗组中，6个月和12个月时的生存率分别为84.8%和67.2%，这一数据在索拉非尼组分别为72.2%和54.6%。这意味着，该联合疗法成功突破了不可切除肝癌一线治疗生存期的瓶颈。
与索拉非尼组相比，联合治疗组的无进展生存期（PFS）显著更长（中位PFS为6.8个月vs.4.3个月），6个月时的无进展生存率明显提高（54.5%vs.37.2%）。
根据利用RECIST1.1的独立评估结果，在联合治疗组和索拉非尼组中，证实的客观缓解率分别为27.3%和11.9%；根据针对肝细胞癌的mRECIST评估时（P＜0.），ORR分别为33.2%和13.3%。在联合治疗组和索拉非尼组中，疾病控制率（DCR）分别为73.6%和55.3%。
在次要疗效指标方面，联合治疗延迟了患者报告的中位生活质量因病恶化的时间（11.2个月vs.3.6个月）、中位躯体功能恶化时间（13.1个月vs.4.9个月）和角色功能恶化时间（9.1个月vs.3.6个月）。
在安全性方面，在安全性数据上，联合治疗组中治疗相关不良事件（AEs）的发生率，与索拉非尼单药治疗基本相当。接受了至少1剂联合治疗的例患者中的56.5%和接受了至少1剂索拉非尼治疗的例患者中的55.1%发生了3级或4级不良事件。
联合疗法可能更适合中国患者！
今年初的欧洲肝脏研究协会（EASL）肝癌峰会上，IMbrave试验中国亚组的数据提示该联合疗法可能会更适合中国患者的治疗。
这项分析中包括了名中国患者，数据显示，在中国患者亚组整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥ng/ml等多种预后不良因素的状态下，免疫联合治疗方案较索拉非尼方案仍能够显著降低死亡风险56%，患者的6个月生存率为86.6%，总生存期（OS）改善甚至较之前公布的全球数据更显著。意味着这种联合疗法在中国肝癌患者中同样有效，可能更佳。
这项3期临床试验的完整数据证明了：阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法，打破了晚期肝癌一线治疗的僵局，为包括中国在内的全球晚期肝癌患者在免疫联合治疗中的获益提供了有力证据。
参考资料：
NEJM医学前沿、医药观澜、药研网
近日，FDA授予Keytruda（Pembrolizumab）与Lenvatinib组合的KL免疫疗法，用于晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗突破性疗法的认定。
该方案的认定主要是基于临床1b期KEYNOTE-/Study试验的最新中期结果，该试验入组了30例患者，给予KL免疫组合方案，采用mRECIST和RECIST1.1两种方法进行评估，具体的给药方案为：
Lenvatinib：12mg（体重≥60kg），8mg（体重60kg），口服给药，每天1次。
Keytruda：20mg，静脉给药，每3周1次。
结果发现，两种方法测得的客观应答率（ORR）分别为43.3%和53.3%，疾病控制率分别为96.7%和90.0%，最常见的不良反应为食欲减低（63%）和高血压（60%），没有观察到其他新的不良反应事件。
Keytruda是默沙东研发的重磅PD-1抑制剂，临床试验表明，Keytruda至少对十余种癌症有效，是首个不分肿瘤类别的广谱抗癌药。自年FDA授权加速批准以来，至今已经覆盖了非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、头颈癌、经典霍奇金淋巴瘤、晚期皮肤癌、肝细胞癌和肾癌等十余种癌症。年7月，Keytruda在中国获批，用于治疗一线失败的不可切除或者转移性的黑色素瘤患者，年3月，Keytruda联合培美曲塞、顺铂在中国获批，用于一线治疗EGFR、ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC。Lenvatinib由卫材公司研发，是一款口服酪氨酸激酶抑制剂，FDA于年6月批准其用于一线治疗手术无法切除的肝细胞癌患者，此外，也可以联合依维莫司治疗晚期肾癌。年9月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准Lenvatinib单药治疗既往未接受过系统治疗的手术无法切除的肝癌患者。此次，默沙东与卫材公司的合作，共同拓展Lenvatinib的适应症范围。据悉，在小规则的临床研究中发现，Lenvatinib联合PD-1抗体治疗胆管癌，ORR和DCR分别为21.4%和93%，不良反应可接受，随着样本量的扩大，疗效依然稳定。未来，KL组合方案的适应症可能更广。肝癌是由肝脏内发生基因突变的癌细胞无限增殖所形成的恶性肿瘤，其中90%为肝细胞癌（HCC）。目前，全球肝癌发病率以每年3%的速率稳步上升，五年的生存率约为18%。其中，尤以亚洲和中国的肝癌疾病负担最为严重，中国新增肝癌病例占全世界肝癌新增病例的50%。肝癌的常规治疗方式包括外科手术、局部治疗和靶向药物治疗等，具体方案和长期结局取决于肝癌的类型，疾病进展的程度，以及患者的年龄和整体的健康状况。手术切除和肝移植是肝癌潜在的治愈性手段，但是70%的肝癌患者在确诊时已经无法接受切除和移植手术，对他们来说治疗的选择非常有限。KL方案的疾病控制率达到了90%以上，且不良反应可监控和耐受，此次FDA批准其用于晚期不可手术切除的肝癌一线治疗，可以说为晚期肝癌患者带来了新的希望。参考文献：1.MerckandEisaiReceiveThirdBreakthroughTherapyDesignationfromFDAforKEYTRUDA?(pembrolizumab)plusLENVIMA?(lenvatinib)CombinationTreatment.2.IkedaM,SungMW,KudoM,etal.AphaseIbtrialoflenvatinib(LEN)pluspembrolizumab(PEMBRO)inunresectablehepatocellularcarcinoma(uHCC):Updatedresults.AACR,CT/18预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇