肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率占我国所有癌种死亡中的前五位。在单药应用疗效有限的前提下，研究者也在致力于对联合方案或综合治疗HCC的探索。近期，由山东第一医院（医院）叶欣教授设计的晚期HCC新疗法：经动脉化疗栓塞、消融、酪氨酸激酶抑制剂和免疫治疗（TATI）综合方案为患者带来了明显的临床获益，生存期最长的一例患者甚至已有4年余。为此，本报特邀叶欣教授接受专访，解析肝癌治疗现状并分享领域内最新研究进展。以下内容为采访整理精粹，以飨读者。
专家简介问题一：HCC的整体发病情况如何？从世界范围看，每年HCC的新发人数在90万左右，而中国占到了其中的55%~60%左右，且死亡率居高不下，严重危害到了国人的生命健康。
目前HCC的发病机制并不明确，但在我国的危险因素却十分清晰，即以乙肝病*为主的病*感染、*曲霉*素的摄入以及污染水源的饮用。另外，随着人们生活水平的提高，不良的生活习惯如饮酒过度和脂肪肝形成等也逐渐成为HCC的危险因素之一。因此在积极预防乙肝的前提下，养成良好的生活习惯，才能科学预防HCC的发生。
问题二：HCC常见治疗手段包括哪些？临床应用的现状是怎样的？结合目前指南推荐及应用现状来看，对于早期HCC患者可应用手术切除、肝移植和消融三大治疗手段。值得一提的是，当肿瘤较小（直径3cm）时，应用更加微创的消融，如射频消融、微波消融、冷冻消融和激光消融等，其疗效可与手术相媲美。
而对于晚期或中晚期HCC患者，以经肝动脉化疗栓塞术（TACE）为核心，与靶向和免疫治疗相结合的治疗模式正在普及，并且取得了较好的疗效。在HCC治疗的临床实践中，我们开创了TATI治疗新模式，即TACE、消融、酪氨酸激酶抑制剂和免疫治疗相结合的综合治疗模式。据观察，应用该治疗方案的晚期HCC患者，生存期通常能达到一年半甚至两年以上，最长的一例患者甚至已有四年余。总的来说，将多种治疗手段相结合的综合治疗模式将是晚期HCC治疗的趋势和方向。
问题三：免疫联合靶向是近年来肿瘤治疗中的热点话题，您如何评价TATI方案及卡瑞利珠单抗、阿帕替尼在TATI方案中的作用及意义？任何治疗方法，都需要首先考虑其安全性。TATI方案并非是将四种治疗手段单纯结合，而是针对患者病情，有先后顺序的应用。目前已有大量研究证明了TATI中每一单项技术的安全性。
整体来看，TATI的综合抗肿瘤作用离不开每一单项治疗手段的作用机制。TACE治疗栓塞肿瘤供血动脉，与消融结合可以释放癌细胞抗原并降低肿瘤负荷。已知TACE后，VEGF在残余外周肿瘤组织中的表达增高，肿瘤侵袭性增强、转移，而高选择性VEGFR-2阻断剂阿帕替尼可以阻断血管内皮细胞的迁移和增殖，降低肿瘤微血管密度，抑制肿瘤生长。另外由于肿瘤新生血管常被扭曲、扩张，并伴随血管壁通透性增加和内部血流不均的现象，导致肿瘤组织中药物浓度降低，而阿帕替尼可以通过肿瘤血管的正常化来改善肿瘤血管在一定时间窗内的有效灌注，更有利于活化T细胞的转运及对肿瘤组织的浸润。同时改进的血管结构允许更高浓度的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗从血管输送到肿瘤，可能解释抗血管生成药物和免疫治疗的协同作用。最后，免疫治疗可促进T细胞识别和杀伤肿瘤细胞。因此从作用机制来看，TATI是一个非常好的闭环治疗模式。
问题四：在临床实践中应何时采用何种治疗，才能保证TATI治疗的有效性及安全性？需根据临床具体情况，进行患者个体化治疗。对于多灶或体积较大的肿瘤患者，需首先进行TACE治疗，一次或多次栓塞治疗后仍有肿瘤残余或新发灶时，可继续采用消融术，另外可考虑加用抗血管生成药物以及免疫检查点抑制剂。需要特别注意的是，TATI的应用要具体问题具体分析，不能一概而论也不能一哄而上。以患者为中心，将TATI方案中的四种治疗手段合理有序的进行整合并做出最优选择，才能取得非常好的治疗效果。
问题五：您下一步的研究计划如何？目前我们进行的TATI治疗晚期HCC的疗效及安全性研究是一项回顾性研究，临床证据级别较低。后续希望能提高循证学证据等级，进行TATI的多中心、前瞻性、随机对照研究，将TATI新疗法向全国乃至全世界推广。另外由于TATI中的四种方案都是目前肝癌治疗的热门手段，单项应用普及度较高，因此医院都极易实行，为让更多的肝癌患者获得更长生存期提供了便利。
编辑整理｜中国医学论坛报可颂
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇创造历史的又一种免疫疗法，终于正式向中国患者张开了双臂。
就在今天，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，与抗血管生成药物贝伐珠单抗的联合治疗方案（以下简称T+A方案），正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于晚期肝细胞癌患者的一线治疗！
对我国这个肝癌大国的许多患者而言，这绝对是期盼已久的好消息。T+A方案在临床III期IMbrave试验中，交出了晚期肝癌免疫治疗截至目前最优秀的疗效数据，也改写了晚期肝癌一线治疗的新标准。
奇点糕之前用过的“创造历史”这四个字，真的是毫不夸张。而近期公布的一系列研究新数据，以及国内外指南的迅速更新和推荐，更体现了T+A方案的成功，已经推动了晚期肝癌治疗格局的改变。
既优秀，又合适
从年11月公布的初步PFS和OS数据开始，T+A方案一线治疗肝癌的疗效，就吸引了无数人的目光：能在一线原有标准治疗的基础上，再使患者死亡风险相对下降42%，T+A这么好的表现，在晚期肝癌治疗当中可绝对不多见[1]。
IMbrave试验的论文，在年5月一举登顶《新英格兰医学杂志》（NEJM），论文揭晓了患者12个月生存率数据：T+A组患者12个月生存率达到67.2%，突破了晚期肝癌一线治疗多年来的生存期瓶颈[2]。
不过与肺癌、食管癌等同样致命的实体癌症相似，肝癌也存在“东西方有别”，中国患者的病因多数是慢性乙型肝炎，与欧美国家丙肝致病为主有所差异，患者疾病特点也有一些不同，可能会对治疗效果产生影响。
但这种不同，并没有影响T+A方案。IMbrave研究共入组了例中国患者，亚组数据显示，中国患者总生存期（OS）的风险比值（HR）为0.44，低于研究的全球总人群（OSHR=0.58），也就是说T+A方案治疗中国患者疗效更好！
IMbrave研究中国亚组OS曲线与总人群对比
（图片来源：APASL）
而且与研究总人群相比，中国患者存在更多的预后不良因素，比如乙肝感染率更高、大血管侵犯/肝外转移更多、甲胎蛋白≥ng/ml的比例都偏高等等[3]。建立在这样的前提之上，T+A方案对中国患者的优秀疗效就更有价值了。
全方位获益，才是真正的获益
奇点糕在读书的时候听老师说过“治病救人要针对疾病，但患者比疾病更重要”。新药新疗法不仅要疗效好，更要在安全性上过关，真正改善患者的生活质量，晚期癌症的治疗也不例外。在这些方面，T+A方案的表现同样可圈可点。
近期在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上公布的IMbrave试验最新随访数据显示，T+A方案组和索拉非尼组患者的治疗不良事件发生率，以及3-5级严重不良事件的发生率都基本相当。
而且试验中索拉非尼组患者的服药时间仅有2.8个月，T+A组患者使用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的时长，则分别是7.4和6.9个月，T+A治疗时间更长，也没有导致更多的副作用，患者因不良事件调整剂量的比例也更低。
IMbrave研究中，患者不良事件发生率对比
（图片来源：NEJM）
IMbrave试验还采用调查问卷的形式，统计了患者接受治疗后报告的自身健康状况，身体状况、生活功能以及生活质量，也就是患者报告结局（PRO）情况，这些数据近年来在癌症治疗中的重要性也不断提升。
数据显示，T+A方案治疗组从治疗开始到患者报告生活质量恶化，中位时间是11.2个月，而索拉非尼对照组仅为3.6个月。T+A方案组患者报告的食欲减退、乏力、疼痛、腹泻等症状，也明显比索拉非尼组更少[4]。
两组患者生活质量恶化折线图
（图片来源：NEJM）
在身体功能状况、生活功能能否自理、日常活动状态等评估方面，T+A方案组患者与索拉非尼组患者相比，同样体现了类似的“延迟恶化”作用，因此T+A方案给患者延长的生存期，在生活质量方面是有保证的，患者的生存也更有尊严[5-6]。
变革之风
从疗效、安全性再到PROs，T+A方案对比晚期肝癌原有的一线标准治疗，都体现了全方位的优势，能够改写晚期肝癌的治疗格局，也可以说是众望所归了。在权威指南引领实践的免疫治疗时代，治疗格局的变革，速度也前所未有地快。
在本次获批国内肝癌治疗之前，T+A方案就已经先后在美国NCCN、欧洲ESMO和中国CSCO三大权威指南更新中，得到了一线治疗的推荐，而且推荐级别和证据等级都是最高的，T+A方案一线治疗的地位，已经被一致认可。
最新消息显示，T+A方案已经获得了欧盟药监部门专家委员会的推荐，在欧洲的获批也进入了倒计时阶段，再加上在中国的正式获批，T+A方案引领的免疫联合治疗，可以说把全球的肝癌治疗带进了新时代。
战胜癌症不是一朝一夕之功，但对于抗癌长路上的一个个里程碑事件，都有足够的理由去感到欣喜。而且奇点糕一直相信，进入像T+A这样的免疫治疗时代，就看到了战胜肝癌这些大魔头的曙光。
参考资料：
1.ChengAL,QinS,IkedaM,etal.IMbrave:efficacyandsafetyresultsfromaphIIIstudyevaluatingatezolizumab(atezo)+bevacizumab(bev)vssorafenib(Sor)asfirsttreatment(tx)forpatients(pts)withunresectablehepatocellularcarcinoma(HCC)[J].AnnalsofOncology,,30:ix-ix.
2.FinnRS,QinS,IkedaM,etal.Atezolizumabplusbevacizumabinunresectablehepatocellularcarcinoma[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(20):-.
3.Qin,Setal.,OP02-03EfficacyandSafetyofAtezolizumab+BevacizumabvsSorafenibinChinesePatientswithUnresectableHCCinthePhaseIIIImbraveStudy,LiveCancerSummitAbstractBook[abstract],pp.17-18,in:EASLLiverCancerSummit,Prague,CzechRepublic,06-08February.
4.GallePR,FinnRS,QinS,etal.Patient-reportedout