Ⅰa阶段的剂量爬坡研究证实，MTL-CEBPA作为单一药物（QWx3，每28天为1个治疗周期）在HCC患者中具有良好安全性。MTL-CEBPA停药后，5例继续索拉非尼治疗的患者中3例持续保持完全放射学反应（CR）达7~18个月，2例患者肺转移灶消失1年。基于Ⅰa阶段的显著疗效，在Ⅰb阶段，研究者拟对MTL-CEBPA与索拉非尼联合治疗的安全性、耐受性及疗效数据进行更新。
研究设计该项国际多中心、开放标签Ⅰ期研究纳入不可切除HCC或继发性肝癌成年患者，接受MTL-CEBPAmg/m2，一周一次（QW）x3或一周两次（BIW）联合/序贯索拉非尼mg，一日两次（BID）治疗。联合治疗队列在第1个治疗周期的首日即开始MTL-CEBPA与索拉非尼联合治疗。序贯治疗队列经MTL-CEBPA治疗2个周期后，第3个周期开始索拉非尼单药治疗。每4周为1个治疗周期（3周给药+1周间歇）。MTL-CEBPA静脉给药时间需长于60分钟。治疗期间，采用肝活检评估M2巨噬细胞（CD）的变化，外周血流式细胞技术检测骨髓细胞群的变化。评估治疗中的不良反应（AD）、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）；依据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）每8周（2个治疗周期）进行1次影像学评估。初步结果截止于年11月1日。
研究结果截止年11月1日，共有12例患者接受MTL-CEBPA联合索拉非尼治疗，14例患者接受MTL-CEBPA序贯索拉非尼治疗，23例男性，3例女性，中位年龄65.5岁，14例ECOG为0分，12例1分。24例参与了有效性评估，2例实现完全应答（CR），联合治疗队列和序贯治疗队列各1例，16例疾病稳定（SD）。
最常见的不良事件（AEs，所有级别/3级）包括面部潮红（4/0），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（3/1）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（2/1）、疲劳（5/0）、碱性磷酸酶（ALP）升高（2/0）、贫血（2/2）、腹泻（3/0）、皮疹（2/0）和厌食（1/0）。联合治疗队列中，1例酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治患者在第7个月维持CR，2例患者病情稳定（SD，并在序贯队列中持续3或4个月）。CR患者的免疫组化（IHC）显示，M2巨噬细胞降低95%，其中未成熟CD10中性粒细胞显著降低85.7%（P=0.），PMN-MDSCs显著降低49.3%（P=0.），M-MDSCs显著降低18.4%（P=0.）。所有有应答反应的患者都有潜在的乙肝或丙肝。
安全性结果显示，联合治疗的总体耐受性良好，对肝功能的影响一般为暂时性。联合治疗组在首个治疗周期末和第2个治疗周期末的肝功能变化相比基线并无显著差异。停药后无AE发生。6例患者发生7例严重不良反应（SAEs）。0例因（治疗相关不良反应）TEAEs导致治疗终止，4例因TEAEs导致治疗中断。
对MTL-CEBPA作用机制的探索方面，流式细胞仪检测显示，经MTL-CEBPA治疗后，外周血单核细胞（CD66-/CD14+/HLA-DR-/LO/CD15-/CD11b+/CD38+）和多形核MDSCs（CD66+/CD14-/CD15+/CD11b+/LOX1+）显著降低，除外外周血（CD3+/CD19+/CD56+）。基因检测结果显示，CEBPAmRNA表达上调，而CDmRNA、Arginase1mRNA和NFkBmRNA表达下调（图1）。
图1基因检测结果
肝细胞活检显示，上调髓样细胞CEBPA基因表达能免疫抑制病原体扩散，进而实现肿瘤微环境重建。HCC患者经2个周期MTL-CEBPA治疗后，促肿瘤/免疫抑制CD+M2巨噬细胞显著降低（图2）。
图2肝细胞活检病理图示
影像学评估显示，MTL-CEBPA治疗2个月后，序贯索拉非尼治疗的患者仍表现为完全应答（CR），且持续1年以上（图3）。
图3CR患者影像学评估
研究结论MTL-CEBPA是一种新型的髓样细胞saRNA靶向药物。对于既往有TKI治疗史，并且是因病*病原学导致的HCC患者，MTL-CEBPA可显著增强肿瘤应答反应，CR率可达50%。MTL-CEBPA与索拉非尼联合治疗的总体耐受性良好。MTL-CEBPA可能通过免疫抑制病原体扩散，重建肿瘤微环境，提升肿瘤治疗的敏感性。首个在人体内进行的以C/EBP-α为靶点的Ⅰ期临床研究获得了可喜结果，后续将继续开展MTL-CEBPA的联合治疗研究。
编辑整理丨中国医学论坛报刘芊
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