预防肝移植术后肝癌复发？
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6月19日
原发性肝细胞癌（简称肝癌）是临床最常见的恶性肿瘤之一，据统计全世界每年新发肝癌约84万例，每年约有78万名患者死于肝癌，肝癌为第六大常见肿瘤和第四大肿瘤相关死亡病因。中国作为“乙肝大国”，每年新发肝癌约40万例，因肝癌死亡患者超过30万名。在我国，肝癌仍是肝移植的主要适应症，近年来中国大陆肝癌肝移植例数约占总例数的36.8%，而在西方发达国家这一比例约为12%。
尽管肝移植在全世界被公认是治疗终末期肝病最为有效的治疗手段，但根据不同研究报道术后5年复发率为8%-57.6%，不同研究中复发率的差异主要是由于晚期肝癌患者的占比不同。然而，即使按照最为严格的“米兰标准”筛选早期肝癌患者作为肝移植受者，5年肿瘤复发率仍有4.3%。此外，肝癌肝移植术后肿瘤复发通常发生在早期，中位复发时间为12-16个月，大约75％的移植术后肿瘤发生在术后的前2年，在第4年复发的仅占到10％。在大多数情况下，肝癌肝移植术后肿瘤复发生存情况较差，复发后中位生存期仅为7-16个月。因此，肝移植术后肝癌复发的防治对于提高我国肝癌肝移植受者的生存至关重要。
根据中国肝癌肝移植临床实践指南(版)，肝癌肝移植术后复发的防治主要分为两个方面：免疫抑制方案的调整和辅助治疗。
个体化免疫制剂方案
对于肝癌肝移植受者，肿瘤的复发风险与其侵袭性及机体的免疫功能有关，受者处于强免疫抑制状态时其免疫监视系统受到破坏，促进肿瘤复发、转移，而免疫抑制剂量不足则容易诱发排斥反应。如何维持这一平衡，目前尚无统一的临床方案和监测手段。
一般认为钙调磷酸酶抑制剂(CNI)，包括他克莫司和环孢素A的大剂量应用是肝移植后肝癌复发的独立危险因素，意大利学者研究发现肝移植术后，使用他克莫司的患者中，肝癌复发组他克莫司使用剂量高于未复发组[复发组（11.6±1.5）ng/mLvs.无复发组（8.6±1.7）ng/mL]。但考虑移植术后的安全性，学界目前尚不建议免疫抑制剂的全线撤除，主张个体化的低剂量免疫抑制方案。
此外，有研究发现哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂(西罗莫司和依维莫司)同时具有抗肿瘤和免疫抑制作用。年国际肝移植协会年会上，我国浙江大学的研究报告发现超米兰标准或杭州标准的肝癌患者可从基于西罗莫司的免疫抑制方案中获益，但对于符合米兰标准或杭州标准的肝癌患者，西罗莫司组和非西罗莫司组间的术后总体生存时长无明显差异。
综上，现阶段认为肝癌患者应采用个体化免疫抑制方案，对于具有肿瘤高危复发因素的肝癌肝移植受者，可在避免增加排斥风险基础上早期撤离糖皮质激素，转换为以mTOR抑制剂为基础、联用吗替麦考酚酯或低剂量CNI的免疫抑制方案。
辅助治疗
靶向治疗：索拉非尼作为肝癌分子靶向药物治疗一线用药，与mTOR抑制剂联用可能对肝移植术后肝癌复发有防治作用。西班牙一项针对31名移植术后肝癌复发患者的研究发现索拉非尼与mTOR抑制剂联用可有效延长肝癌肝移植受者生存（复发后中位生存期19.3个月）。此外，仑伐替尼及瑞戈非尼已被批准为肝癌一线和二线用药，然而这两个药物无论是在高复发风险受者的预防复发还是在复发后的治疗方面文献都少之又少，值得开展相关的临床研究。
免疫治疗:众所周知，免疫检查点阻断剂（ICI）为代表的免疫治疗是近年来治疗晚期肝癌的突破性进展，但ICI应用于器官移植受者则有诱发致死性急性排斥反应的风险，最近的综述总结肝移植术后应用ICI的急性排斥反应发生率在35%～37%。国际上第1例也是目前唯一1例ICI治疗肝移植术后复发性肝癌有效的病例是年报道于《Hepatology》杂志的肝癌肺转移患者，帕博利珠单抗3个月后肿瘤完全缓解，随访10个月未见肝功能异常，也有肝移植术后结肠癌肝转移的患者安全应用帕博利珠单抗并取得良好疗效的报道。但目前尚无ICI在预防肝癌肝移植术后复发方面的研究结果，对于肝移植受者采用ICI疗法，应谨慎进行。
中成药物：我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂如槐耳颗粒可用于肝癌手术切除后的辅助治疗。多中心、随机、平行对照临床研究已证实槐耳颗粒可降低肝癌根治性切除术后肝癌的复发转移，其机制可能是作用于血管内皮细胞,抑制肝癌组织的血管生成,发挥抑制肝癌生长的作用。尽管此前未有研究报道其在预防肝癌肝移植术后复发方面的作用价值，但鉴于其安全性已被验证，对于一、二线治疗失败的肝移植术后肝癌复发患者值得研究。
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