通信作者：樊嘉
本文来源?中华消化外科杂志年1月第18卷第1期20-23页作者单位医院肝外科，上海
摘要肝移植是目前治疗肝癌最有效的方法，但是术后肿瘤复发严重影响其临床效果。当前精准医学和液体活组织检查等技术蓬勃发展，为肝癌肝移植患者诊断与治疗理念的更新提供了新思路。如何在“安全、有效、精准”的基础上，筛选肝移植术后肝癌复发相关的预后预测指标、完善肝移植患者选择的适应证、确定合理的术前局部治疗方案并制订肝癌复发后的干预措施，将有助于提高肝癌肝移植患者临床疗效并改善长期生存。
关键词肝肿瘤；肝移植；复发；治疗
我国是肝炎大国，每年约40万人死于肝细胞肝癌(简称“肝癌”)，约占全球肝癌死亡人数的50%。肝移植是目前公认的终末期肝病和早期肝癌的根治治疗手段。截至年6月，我国肝移植注册数据显示：全国共实施了例肝移植，其中肝癌肝移植患者约占52.3%。据统计，中、晚期肝癌患者移植术后5年生存率接近50%，而小肝癌的5年生存率可高达70%。但即使采用严格的肝癌肝移植适应证，肝癌复发率仍达10%～20%。因此，肝癌肝移植术后肿瘤复发的防治已成为移植术后的难题。笔者就肝癌肝移植术后肿瘤复发的防治作深入阐述。
1肝癌肝移植适应证的选择及完善
年Mazzaferro等[1]提出了肝移植的米兰标准。符合米兰标准的受体术后5年和10年生存率分别为70%和50%[2]。米兰标准的主要内容为：单发肿瘤直径≤5cm；多发肿瘤数目≤3个，最大直径≤3cm，无大血管侵犯，无淋巴结或肝外转移[1]。但是由于该标准过于严苛，大量肝癌患者被排除在肝移植的适应证之外。为了扩大肝癌肝移植患者的受益人群，各移植中心参照米兰标准小步放宽临床参数进行改进，出现了如美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准、日本京东大学(Kyoto)标准、Up-to-seven标准等。以上标准在拓宽肝癌肝移植适应人群的同时，也尽量保持与米兰标准相近的生存率。目前国际上肝癌肝移植适应证标准众多，而我国又是肝炎大国，HBV感染患者占绝大多数。另外我国人种、肝癌发病率、诊断与治疗理念和时机把握均有别于欧美国家，诸多因素表明制订符合中国国情的肝癌肝移植标准尤为迫切。年医院肝癌研究所(以下简称“我所”)分析了国内肝癌肝移植患者的临床数据，制订了“上海复旦标准”[3]。该标准立足于我国肝移植患者，扩大了肝癌肝移植适应证范围，且并未降低患者术后总体生存率及无瘤生存率，可能较米兰标准更加符合中国国情。
肝癌是一种异质性很高的肿瘤，同一临床分期内的不同患者，其预后也可能截然不同，主要可能与肿瘤生物学行为、局部微环境特征和自身免疫状态有关。因此，依赖传统临床参数(肿瘤直径、肿瘤数目和血管侵犯等)提出的肝癌肝移植适应证可能具有一定的局限性。近年，精准医学、高通量生物信息检测、液体活组织检查等新技术蓬勃发展，为寻找特异性高、灵敏度高、预测效果好的预后标志物提供了理论基础和实践契机，也为完善肝移植受体选择适应证提供了可能。已有的研究结果发现：术前血清AFPmRNA、纤维蛋白原、miR-71等展示出了肝癌移植术后预后的预测价值[4-6]。但是体液、组织、细胞等水平发现的分子、免疫或肿瘤学相关指标其科学性和权威性还需要经过大规模、多中心的临床试验验证，目前还没有移植学术界一致认可的生物学指标纳入肝癌肝移植适应证的选择。
2移植前局部治疗方案的选择
器官供应和移植需求之间的矛盾导致肝移植患者的等待时间逐渐延长。年《欧洲肝病研究学会临床实践指南：肝移植》指出：预估等待肝移植时间6个月的患者，推荐采用局部治疗控制肝癌。局部治疗主要包括TACE、RFA和经皮酒精注射等。大量以往发表的文献显示：在不增加患者痛苦和经济负担情况下，TACE和RFA能有效杀灭肿瘤、控制肿瘤进展，常作为肝移植术前局部治疗的首选[7-8]。如单发或多发直径为3～5cm的肝肿瘤，TACE治疗可获得较好的临床预后效果[7]。Lee等[8]回顾性分析了例接受RFA治疗的肝癌患者，后续肝移植术后肿瘤复发率仅为5.6%，10年生存率可达42.2%。
局部治疗的确能让肝癌患者在等待供肝的时期得到有效治疗，延缓肿瘤的进展，但是局部治疗是否必要、治疗时机是否合适以及患者能否获益，却值得商榷和反思。近期，Agopian等[9]系统性地分析了美国多中心肝癌肝移植协会数据，分析了例符合米兰标准的肝癌患者局部治疗与预后及复发之间的关系。其统计数据显示：在无局部治疗组、TACE组、消融组、TACE联合消融组或其他治疗组之间患者无复发生存率比较，差异均无统计学意义。不论有无完全病理学缓解，局部治疗方案≤2种的肝癌患者无复发生存率显著低于局部治疗方案2种的患者。因此，笔者认为：对于符合米兰标准的患者，肝移植术前不建议将TACE或RFA等局部治疗方法作为常规手段；对于超出米兰标准的患者，可根据肿瘤具体情况选择治疗方案，但是否改善肝移植术后肿瘤复发仍需要临床研究进一步验证。
3肿瘤复发风险因素及预测
肝癌肝移植术后肿瘤复发后中位生存时间为6～9个月，是制约受体长期生存的关键[10]。寻找肿瘤复发高危因素及预测复发风险，不仅有助于肝癌肝移植术后干预措施的制订，而且对于术后随访和管理也大有裨益。供者、肿瘤特征、受者状态和免疫抑制剂的使用，都是影响肝移植术后肿瘤复发的重要因素。如供者年龄≥60岁、合并糖尿病病史和BMI≥35kg/m2是肝癌肝移植术后肿瘤复发的独立危险因素，而受体AFP、肿瘤低分化、微血管和大血管侵犯是公认的肿瘤复发高危临床病理特征[11]。Agopian等[12]分析了例肝癌肝移植患者的临床资料，多因素分析结果显示：肿瘤分化、血管侵犯、降期治疗、中性粒细胞与淋巴细胞比值、肿瘤直径、AFP和胆固醇水平是肝移植术后肿瘤复发的独立危险因素，随后建立了具有复发预测能力的列线图模型。年笔者团队与意大利Mazzaferro教授团队合作，利用AFP水平、肿瘤大小和数目等指标，构建并验证了“Metroticket2.0模型”，主要用于评估肝癌肝移植术后死亡的竞争风险[13]。以上两种模型分别从肿瘤复发和术后死亡竞争风险两个角度建立了预测模型，为完善肝移植术后患者管理和随访做出了指导性的作用。
目前尚缺乏预测肿瘤复发的特征性生物学指标，寻找新的分子生物学、肿瘤免疫学和移植免疫学指标具有重要的现实意义。近年，组织、细胞、体液水平的指标不断被发现。已有的研究结果显示：组织水平纤维蛋白标记物(β-PDGFR、Collagen-1和α-SMA)、YAP蛋白、miRNA-18a和miRNA-a-5p对于肝癌肝移植术后肿瘤复发具有良好的预测价值[14-16]。笔者团队前期研究结果显示：外周血中EpCAM+循环肿瘤细胞数目2个的患者，其术后肿瘤复发风险明显增加[17]。Sugimachi等[6]分析了59例肝癌肝移植患者的血清样本，其研究结果发现：血清miR-水平下降与术后肿瘤复发密切相关。
4肿瘤复发的治疗
肝移植术后患者处于免疫抑制状态，肿瘤一旦复发进展迅速，治疗比较棘手，部分患者甚至失去治疗机会。肝移植术后肿瘤复发的治疗是一个全面、系统的过程，主要包含随访、免疫抑制剂的调整、辅助治疗和局部治疗4个方面。
4.1肝移植术后随访
推荐患者半年内每个月随访1次，随后每3个月随访1次。针对肿瘤高复发风险患者，如超米兰标准、血管侵犯阳性、AFP水平异常患者，更应加强随访。另外，还需