知识常学常新，现在的记忆力明显不如从前，假期时间，慢慢整理下肝癌领域治疗进展。
——HCC的流行病学与诊治困局——
流行病学
我们知道，中国是乙肝大国，随着随着新生儿乙肝疫苗接种和药物控制，形势有所缓和，但乙肝防治仍然任重道远。乙肝到肝硬化到肝癌三部曲，很多人也都不陌生，正是因为这种乙肝大国的地位，使得中国也是肝癌的高发国家。
根据WHO全球癌症数据库年的统计数据，全球肝癌患病人数91万例，占所有癌症患病人数的4.7%，位居第6位。全球肝癌死亡病例83万例，占所有癌症死亡病例的8.3%，位居第3位。我国肝病领域，无论是发病率还是死亡率，都占据全球第一的位置。而且，肝癌是非常凶险的，约80%的中国肝癌患者在确诊时已经进入中晚期，失去了手术治疗的机会。
临床诊治流程
结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标志物，依据路线图的步骤对肝癌做出临床诊断（如上图）。
根据年版《卫生部原发性肝癌诊疗规范》，肝癌的临床分期及治疗路线如下。
肝癌现有的治疗方法众多，包括外科手术、血管性介入、局部治疗、靶向药物治疗、化疗、放疗等，然而，仅仅依靠单一手段治疗能取得的疗效已经进入平台期，很难再进一步获得明显进步。
与其他癌种层出不穷的药物相比，肝癌具有高度的异质性，导致能用的靶向药非常少，基本就是索拉非尼，仑伐替尼，瑞戈非尼。但临床治疗效果有限。
——晚期HCC免疫单药治疗现状——
而随着15年肿瘤免疫治疗时代的开启，肝癌虽然进度慢，但也有起色。
年美国食品与药物管理局（FDA）批准PD-1药物用于肝细胞癌的二线治疗，标志着肝癌免疫治疗时代的正式来临。
接下来，我们看下具体的试验数据汇总。
肝癌领域免疫单药数据结果并不理想，K药（KeyNote-）和O药（CheckMate）三期研究都未达其临床终点，提示免疫单药治疗有效率仍然有限，有待进一步开发出相应的生物标志物，筛选出有效患者。
免疫单药由此止步晚期HCC二线治疗。
——晚期HCC免疫联合治疗进展——
免疫联合治疗则是目前研究重点，尤其联合抗血管生成在晚期肝癌治疗中已取得非常好的数据。
最值得一提的当然是首个头对头打破索拉非尼靶向药统治时代的T+A方案。
T+A是全球首个获得成功的肝癌免疫联合疗法，NCCN指南也一线推荐了T+A联合疗法，这标志着晚期HCC一线治疗正式进入免疫时代。
之所以T+A能够获批推荐，主要是基于IMbraveIII期的研究结果，该研究纳入了全球位肝癌患者，其中包括很多中国患者。研究发现阿替利珠单抗（T）联合贝伐单抗（A）一线治疗晚期肝细胞癌患者能够将死亡风险降低42%，将肿瘤进展风险降低41%。在中国患者中疗效要比全球患者更出色，“T+A”免疫联合治疗方案较标准治疗索拉非尼方案，显著降低死亡风险56%。
由此确定了靶免联合是未来晚期肝癌治疗的大趋势。并且，免疫联合靶向治疗不仅OS获益，高ORR为转化治疗提供了可能性。
免疫联合靶向药物，已改写晚期HCC一线治疗格局
让我们期待可乐组合的LEAP-早日披露数据，是否能够在T+A的基础上更进一步推动患者的总生存期获益。
——晚期HCC双免及双抗治疗进展——
对于肝癌这种异质性强的癌种，单靶点抗体药物治疗效果有限，免疫联合已经证明了其效果是显著的，那双免疫联合及双抗会否带来更进一步的获益呢？
斩获多项适应症的“O+Y”组合疗法，在肝癌二线治疗领域也有突破，年3月11日，FDA批准“O+Y”用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌的患者。该批准是基于CheckMate-的临床1/2期研究结果。整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。
O+Y组合一线治疗aHCC的全球III期研究也正在进行中。
更为值得一提的是，阿斯利康的D+T试验III期结果是阳性的，尚未公布最新的数据。
AZ会否凭借“T+D”，弯道超越“O+Y”、“K+Q”？
阿斯利康折戟双免疫后发力PD-1/CTLA-4双抗，部分研究数据披露
两篇文章中有介绍过阿斯利康在免疫治疗时代走过的坑坑坎坎。而此次D+T全球III期肝癌研究的成功，无疑是巨大的利好。
AK是康方生物自主研发的，有望成为全球首创的下一代同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体;
AK具有新型四聚体形式，可以与共表达有PD-1和CTLA-4的肿瘤浸润淋巴细胞间多价结合，产生较强的亲和力。
在今年的ASCO会议上也公布了初步的数据结果。
双抗及双免的加入晚期HCC一线治疗之争，将再次掀起肝癌领域诊治格局的变化，CM肝癌1线失败，回溯肝癌领域O药、K药、T药的三国杀中所述的三国将变成战国时代。
最后想说的是，无论是ADC药物联用抗PD-1单抗、CART到duoCART（CART后有CARB，ADC后有PDC，单抗后有双抗和三抗，做药太疯狂）、单抗到双抗及多抗，人类与肿瘤的斗争，已然进入到多靶点多途径共同作用阶段。多途径多靶点药物的应用，会否带来新的突破，让我们拭目以待。