撰文丨Dr.Lyo
#癌症#
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，发病率呈上升趋势。在肝癌晚期阶段，只有全身治疗有效，但结果仍然令人沮丧。直到最近，HCC的治疗前景仍以酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinaseinhibitors，TKIs）为主，例如索拉非尼和乐伐替尼，它们能够为大多数肝癌患者的生存率带来微小的改善。在晚期肝细胞癌患者中，有20%的患者在单用抗PD1检查点抑制的情况下能够产生临床获益，但是决定患者对抗PD1治疗是否有效的分子机制尚不清楚。
为解决这一问题，纽约州西奈山伊坎医学院的JosepM.Llovet教授在Gastroenterology发表了题为Molecularmarkersofresponsetoanti-PD1therapyinadvancedhepatocellularcarcinoma的文章。发现了抗PD1治疗有效的晚期肝癌患者的分子标志物。
起初，该课题组收集了来自13个诊疗中心组的例晚期肝癌患者的肿瘤样本，这些患者接受了单药抗-PD1治疗。使用全基因组表达数据（n=83）、突变分析（n=72）和以客观缓解作为终点组织学评估以进行分子分析和免疫解析。
该课题组对83名患者进行了转录组分析，其中28名患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼或乐伐替尼治疗前接受一线治疗（ORR:42.9%），其余55名患者在接受酪氨酸激酶抑制剂治疗之后接受二线治疗（41名患者，ORR29.3%）或三线治疗（14名患者，ORR7.1%）。在一线治疗的患者中，治疗缓解的患者出现了干扰素-γ（IFN-γ)信号通路以及与MHCII相关抗原提呈的显著上调有关。
该课题组研究鉴定出一个11基因特征集合（包括IFN-γ上调通路和抗原呈递相关通路），该特征集合的高表达涉及M1型巨噬细胞、CD4记忆T细胞和CD4初始T细胞的浸润，而这些特征的低表达与Treg浸润相关。而CTNNB1的突变状态不是预测抗PD1治疗耐药性的主要特征。
之后，该团队利用该特征预测了将抗PD1治疗作为一线用药患者的反应和生存率。该特征在一个晚期肝癌队列和包含40名以上的其他实体癌患者队列中得到了验证，也预测了这些人群的疗效和生存率。
然而，值得注意的是，针对一线接受了TKIs治疗的患者，在接受后续抗PD1治疗作为2线治疗之前，该11基因特征集合并不能够准确地预测ORR或PFS/OS。这表明TKIs可能以某种方式重塑微环境，使先前检测的肿瘤发生改变，导致不再适合抗-PD1治疗，这说明在进行免疫治疗之前，患者需要进行新的活检。
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