作者简介
陈敏山教授
教授，主任医师，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任、中山大学肝癌研究所所长
中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会主任委员、中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会副主任委员、广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员、广东省医学会肝癌分会前任主任委员、广东省医师协会肝胆外科医师工作委员会副主任委员、广东省肝脏病协会肝癌专业委员会副主任委员、中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员、中华医学会肝病学分会肝癌学组委员、中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员、香港中文大学求佳外科客座教授。
探索不息，研究不止
年肝癌治疗研究进展
SiegmundNgai，陈敏山
（中山大学肿瘤防治中心肝脏外科，广州）
通信作者：陈敏山
E-mail：chenmsh
sysucc.org.cn近年，肝癌治疗迎来了前所未有的新局面，手术切除、肝移植、消融、介入、放疗、化疗、靶向及免疫等治疗方式取得了长足的进步，各自在肝癌综合治疗中占据重要的地位，而且每种治疗方式还可进一步细化、优化，如不同的手术术式、具体的药物使用等。在实际临床治疗中各种治疗方式往往不是单独施行，而是联合、交叉使用，以期达到相互补充、相互增强疗效的作用。本文撷取了年肝癌治疗领域里取得进展的部分研究，进行评述、介绍。随着研究的不断深入，肝癌治疗技术也日新月异，局部治疗与药物的联合治疗已成为中晚期肝癌患者的优选考虑方案。在新方案不断出现的情况下，我们仍应立足于患者的需求去考虑，去选择合理的治疗方案。并注意从临床实际出发，充分发挥肝癌多学科综合治疗的优势。
肝细胞癌；肝胆管细胞癌；局部治疗；系统治疗；联合治疗
肝癌多学科综合治疗模式的日趋成熟，离不开近些年同行们的不懈努力，然而在众多治疗手段中具体该如何联合，仍是亟待解答的问题，也正是当前的研究热点。本文撷取了年肝癌治疗领域里取得进展的部分研究，进行评述和介绍。
一、肝细胞癌的局部治疗
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手术切除
外科手术在综合治疗中仍处于主导地位。开放肝切除、腹腔镜肝切除、机器人肝切除均能为早期肝癌提供良好的长期生存效果。今年于AnnalsofSurgery发表的一项前瞻性研究，入组了名巴塞罗那临床肝癌（Barcelonacliniclivercancer,BCLC）分期0-A期肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）根治性切除术后的患者，全部病例分为三组：例开放肝切除、例腹腔镜肝切除和71例机器人肝切除，结果显示：三组患者的5年无病生存率（disease-freesurvival,DFS）分别为63.8%、54.4%、50.6%，5年总生存率（overallsurvival,OS）分别为80.8%、78.6%、75.7%，无显著统计学差异。采用倾向评分匹配（propensityscorematching,PSM）方法在各组中抽取56名患者进行进一步的比较，三组患者的5年DFS率分别为57.9%、51.3%、51.8%，5年OS率分别为78.6%、76.8%、74.4%，均无显著差异。表明与开放式肝切除术相比，机器人肝切除术和腹腔镜肝切除术对BCLC0-A期HCC患者安全有效[1]。事实上。在临床中常能遇到病情复杂的肝癌患者，采取哪种手术方式需根据患者及肿瘤的具体情况，综合评估，权衡利弊后决定，力求患者的获益最大化。吲哚菁绿荧光染色、术中超声、三维可视化等新技术已大量应用于临床中，这些手段均有效地协助外科医生了解肿瘤体积、形态、位置及血管毗邻等情况，以更好的选择切除平面与范围，使肝切除更加安全、精准[2-3]。
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肝移植
国际上广泛采用米兰标准（Milancriteria,MC）作为肝癌肝移植的适应证，面对中国肝癌患者绝大部分处于中晚期的现状，中国原发性肝癌诊疗指南采用了美国加州大学旧金山分校标准，一定程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围，但仍仅有少数患者符合条件。对此，版BCLC指南也做出了相应的更新，细分出B1期为符合肝癌肝移植的扩大标准患者，NCCN指南亦进行了修订，增添扩大标准及降期方案[4-6]。今年发表于AnnalsofSurgery的一项回顾性、多中心队列研究，在年1月至年12月期间前瞻性地收集了5家医疗中心名肝移植术后的成人HCC患者，将其中例降期至MC范围的患者和例始终在MC范围内的患者及例未降期患者进行分析与比较后得出结果：肝移植后十年生存率和复发率在降期至MC范围患者分别为52.1%和20.6%；始终在MC范围内的患者分别为61.5%和13.3%；未降期患者分别为43.3%和41.1%。诊断时肿瘤大于7cm、肿瘤数目大于3及肝移植后甲胎蛋白与肝移植前最大甲胎蛋白相比改善小于50%是降期失败相关的独立因素[7]。此研究表明，降期至MC范围患者肝移植后远期预后良好，仍能明显获益。此研究结论为适当放宽肝癌肝移植适应证的有效性再添新证，为潜在可转化患者带来更多根治性治疗的机会。
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消融治疗
射频消融（radiofrequencyablation,RFA）和微波消融（microwaveablation,MWA）是目前更为常用的消融治疗手段，既往已有多项研究显示早期肝癌进行消融治疗可以获得根治性的治疗效果[8-10]，RFA对与小于2cm的肝癌疗效可与手术切除类似[11-12]，研究还发现MWA与RFA的疗效、安全性、远期生存相比无明显差异[13-14]。一项发表于Hepatology的回顾性研究比较了MWA和腹腔镜肝切除（laparoscopicliverresection,LLR）对孤立性3-5cmHCC的疗效，该研究选取了年至年这段时间里，来自12家医院的名患者进行分析，以PSM用于平衡-年（每组n=）及-年（每组n=）队列中组间的变量。结果显示：-队列在35.8个月的中位随访期间，MWA与LLR的OS没有差异（HR=0.88,95%CI：0.65-1.19,P=0.），MWA的DFS不如LLR（HR=1.36,95%CI：1.05-1.75,P=0.）；-队列中两种治疗存在可比的OS（HR=0.85,95%CI：0.56-1.30,P=0.）并接近DFS的统计学显著性（HR=1.33,95%CI：0.98-1.82,P=0.）；亚组分析显示两种治疗对3.1-4.0cmHCC（HR=0.88,95%CI：0.53-1.47,P=0.）和4.1-5.0cmHCC（HR=0.77,95%CI：0.37-1.60,P=0.）的OS相当；两个队列均体现出MWA的主要并发症与LLR相当（P0.05），有着更短的住院时间及更低的治疗费用（P0.）。该研究认为在孤立性3-5cmHCC治疗中，不断成熟的MWA可能是LLR的一线替代方案[15]。另一项真实世界数据的回顾性研究于今年在LiverCancer发表，其结果显示：在12年的随访中，WMA在BCLC0-B期HCC治疗中观察到的生存率随着时间推移呈上升趋势，同时看到早期复发患者有明显的生存获益[16]。
近年来消融设备和技术的不断进步与术者操作经验的积累都是早期肝癌消融疗效取得突破的关键，上述研究证明成熟的消融治疗在更大的早期肝癌中仍能取得与手术切除相当的疗效。灵活选择经皮、腹腔镜、开腹等消融方式，搭配合适的消融设备，将给患者带来更有效、合理、经济及微创的治疗体验。
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介入治疗
当今国内外的治疗指南均推荐中期肝癌首选肝动脉化疗栓塞（transarterialchemoembolization,TACE）治疗，受限于肿瘤丰富的血供及患者可以耐受的栓塞剂量，对大于10cm的巨块病灶，单纯TACE的疾病控制率低于50%[17-18]。FOLFOX-肝动脉灌注化疗（hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC）自中国学者提出后，其安全性和有效性已得到广泛认可[19]，成为中晚期肝癌治疗的新选项。
中山大学肿瘤防治中心石明团队发表在JournalofClinicalOncology的一项随机、多中心、开放标签III期试验，为探讨不可切除大肝癌（最大直径≥7cm）治疗中HAIC对比TACE作为一线治疗之间的总生存差异。年10月至年11月期间，名无大血管侵犯或肝外转移患者入组，随机分配至FOLFOX-HAIC（n=）或TACE（n=）。结果显示：FOLFOX-HAIC组的中位总生存期（medianoverallsurvival,mOS）为23.1个月（95%CI:18.5-27.7），TACE组为16.1个月（95%CI：14.3-17.9）（HR=0.58；95%CI：0.45-0.75;P0.）。FOLFOX-HAIC组比TACE组有着更高的反应率[73（46%）vs.28（18%），P0.]和更长的中位无进展生存期[9.6（95%CI：7.4-11.9）vs.5.4个月（95%CI：3.8-7.0）,P0.]。TACE组严重不良事件的发生率较FOLFOX-HAIC组高（30%vs.19%,P=0.03）。FOLFOX-HAIC组的2例死亡和TACE组的2例死亡被认为与治疗相关。与作为一线治疗的TACE相比，HAIC显著提高了不可切除大肝癌患者的总生存率[20]。本中心另一项研究发现晚期肝癌进行HAIC比索拉非尼单药治疗可获得更长的生存期（mOS:13.9个月vs.8.2个月,P＜0.），即使肿瘤负荷高、存在大血管侵犯[21]。HAIC的适应证与TACE有所重叠，这并不意味两者要争长竟短、无法相容，面对不同情况的肿瘤，它们有着各自的优劣。
中山大学肿瘤防治中心元云飞、李斌奎团队的一项回顾性研究发现cTACE-HAIC联合较cTACE在治疗BCLCA-B期初始不可切除肝癌中有更高的手术转化率（48.8%vs.9.5%,P0.）及更高的客观缓解率（objectiveresponserate,ORR）（65.9%vs.16.7%,P0.，mRECIST1.1），该结果已发布在AnnalsofSurgeryOpen[22]。这一研究证明两者的相互补充、有效结合，可以为潜在可切除肝癌带来更高的转化率。HAIC在肝癌围手术期治疗中的应用也得以显露，有研究显示FOLFOX-HAIC新辅助治疗可改善超米兰标准的肝癌手术患者预后[23]。在今年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）会议上，中山大学肿瘤防治中心郭荣平团队发表了一项FOLFOX-HAIC用于合并微血管侵犯（microvascularinvasion,MVI）肝癌术后辅助治疗的前瞻性、多中心、随机对照、III期研究，年6月至年8月期间共人入组，随机分配到治疗组（n=）或对照组（n=）。结果显示：治疗组对比对照组中位无病生存期（diseasefreesurvival,DFS）在意向治疗（intention-to-treat,ITT）集和遵循研究方案（per-protocol,PP）集中分别为27.0个月（95%CI：17.0-37.0）vs.11.3个月（95%CI：7.9-14.7）和20.4个月（95%CI：17.0-37.0）vs.9.7个月（95%CI：7.9-14.7），治疗组对比对照组复发率为40.1%vs.55.7%，治疗组83.8%的患者观察到0-1度的不良反应（Adverseevents,AE），研究期间未出现治疗相关死亡。此研究提示，FOLFOX-HAIC术后辅助治疗相比单纯随访，可显著改善合并MVI肝癌患者的预后，且安全性良好[24]。肝癌手术切除后的高复发率极大影响了治疗效果，也是当前必须面对的重大挑战，HAIC无论是作为转化治疗手段、抑或是术前新辅助治疗和术后的辅助治疗，均初步显示出令人振奋的满意结果，为临床实践提供了更多证据，具有良好的应用前景。
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外放射治疗
立体定向放射治疗（stereotacticbodyradiationtherapy,SBRT）凭借其有效性和安全性，以根治性、新辅助、转化、辅助、姑息性治疗的不同角色出现在整个肝癌治疗中，其重要地位已得到普遍认可[25-26]。近年已有数据表明，对早期肝癌的治疗，SBRT效果与RFA相当[27-28]，更多的应用也正在逐步深入探索和验证，如作为肝癌肝移植的桥接治疗[29]等。
近期发表的一项回顾性研究为进一步探讨美国癌症联合委员会I期肝癌患者进行SBRT、肝切除（liverresection,LR）及RFA治疗的预后差异，该研究从数据库中选取名患者进行研究分析，其中SBRT组(6.1%)人，RFA组(48.7%)人，LR组(45.2%)人。根据最大肿瘤大小行亚组分层，S亚组（≤2cm），M亚组（2–3cm），L亚组（3cm），主要研究终点为OS。结果显示：S组中mOS在SBRT组和RFA组之间的差异无统计学意义（39个月vs.58个月,P=0.20），但SBRT组和RFA组均比LR组差（SBRT,39个月vs.LR未达到,P=0.；RFA,58个月vs.LR未达到,P=0.）；PSM后，S组中mOS在SBRT组与RFA组或LR组间无明显的统计学差异（SBRT,39个月vs.LR,未达到,P=0.；SBRT,39个月vs.RFA,未达到,P=0.），但RFA组明显较LR组差（50个月vs.未达到,P0.）；M组中初始治疗选择SBRT的患者其mOS差于选择RFA的患者（27个月vs.49个月,P=0.）；肿瘤大于2cm患者中，LR组mOS（M、L组未达到，P＜0.）比SBRT组或RFA组好。研究认为对于≤2cm肝癌，SBRT可用作RFA的替代治疗；对于＞2cm肝癌，LR显示出最佳的预后，而RFA长期生存较SBRT好[30]。这项研究提供了SBRT疗效的证据水平，让我们面对临床部分难以耐受侵入性治疗或麻醉的早期肝癌患者时，多一种切实有效的备选方案。
二、肝细胞癌的系统治疗
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靶向治疗
在REFLECT研究中，仑伐替尼非劣效于索拉非尼的结果[31]在临床实践中同样得到了认可，其抗肿瘤活性也受到广泛肯定。试验中通过盲法独立影像学评估（independentimagingreview,IIR）观察到仑伐替尼的ORR在RECISTv1.1和mRECIST标准下分别为18.8%和40.6%，为进一步阐述肿瘤缓解的详细特征，研究者在今年ASCO会议上发布了一项对REFLECT数据的再分析，主要观察首次客观缓解时间（Timetofirstobjectiveresponse,TTR）和反应持续时间（durationofresponse,DoR），结果显示：RECISTv1.1中评估缓解患者的中位TTR为2.8个月，中位DoR为7.4个月，中位OS达到23.4个月；mRECIST中评估缓解患者的中位TTR为1.9个月，中位DoR为7.3个月，不同基线患者可以获得相似的ORR。研究认为使用仑伐替尼与免疫检查点抑制剂单药有相似的ORR，且与基线特征无关。仑伐替尼可以更早观察到肿瘤缓解的出现并维持一定时间[32]。对药物特征的深入了解可以进一步指导临床实践中的用药，仑伐替尼在TTR和DoR中的良好表现或能更好地契合转化治疗的要求，为潜在可切除患者争取到合适的手术时机。
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免疫治疗
今年ASCO会议公布了KEYNOTE-试验的患者报告结局，这项研究的结果显示：帕博利珠单抗对比安慰剂作为二线治疗能显著降低21%（HR=0.79,95%CI：0.63-0.99,P=0.）死亡风险，还观察到无进展生存（progression-freesurvival,PFS）的延长（HR=0.74,95%CI：0.60-0.92,P=0.）以及ORR的明显改善(估计差异11.4%,95%CI：6.7-16.0,P=0.)。在随机分组12周后，帕博利珠单抗组和安慰剂组在不同评分中均能观察到两组生活质量出现大幅下降，QLQ-C30GHS/QoL中两组评分变化分别为-3.97（95%CI：-6.38--1.56）和-8.40（95%CI：-11.71--5.10），差异4.43（95%CI：0.47-8.40;P=0.）；EQ-5DVAS中两组评分变化分别为-2.74（95%CI：-4.51--0.96）和-6.94（95%CI：-9.40--4.48），差异4.20（95%CI：1.21-7.19；P=0.），其中安慰剂组下降更多。研究认为安慰剂+最佳支持治疗的生活质量下降较帕博利珠单抗+最佳支持治疗明显[33]。
KEYNOTE-研究4.5年的随访数据也同样在今年欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO）会议上发布，该数据显示：帕博利珠单抗组对比安慰剂组的中位OS为13.9（11.6-16.0）个月vs.10.6（8.3-13.5）个月（HR=0.;95%CI：0.-0.）；中位PFS为3.0（2.8-4.1）个月vs.2.8（1.6-3.0）个月（HR=0.;95%CI：0.-0.）；ORR为18.3%（14.0%-23.4%）vs.4.4%（1.6%-9.4%）；中位DoR为13.9（1.5-51.0）个月vs.15.2（2.8-21.9）个月；疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR）为63.3%vs.55.6%；中位疾病进展时间（timetoprogress,TTP）为3.8（2.8-4.4）个月vs.2.8（1.6-3.0）个月，无新增或意外的不良事件发生。该研究提示随着随访时间的延长，既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者使用帕博利珠单抗可以获得持续改善的OS和PFS，且安全可控。结合上述两项研究在有效性和安全性的结果，以及其他包括KEYNOTE-在内的研究成果，均支持帕博利珠单抗作为二线治疗在晚期肝癌中能够令患者获益[34]。
替雷利珠单抗作为中国研发生产的PD-1抗体，今年在各大会议上都相当引人瞩目，RATIONALE-研究的数据更新在年初ASCO会议上公布：既往接受索拉非尼/仑伐替尼治疗的晚期肝癌患者在中位随访12.5月后观察到独立影像委员会（IndependentReviewCommittee,IRC）评估的mORR为13.6%（95%CI：9.5-18.7），mDoR未达到，mPFS和mOS分别为2.7个月（95%CI：1.6-2.8）和13.5个月（95%CI：10.9-15.8）。研究表明在既往治疗过的晚期肝癌患者中替雷利珠单抗治疗可以观察到良好的临床活性，且耐受性较好[35]。该研究使替雷利珠单抗成功获得中国肝癌二线治疗的适应证。全球随机III期研究RATIONALE-，进一步探索了替雷利珠单抗作为一线治疗对比索拉非尼在不可切除肝癌中的应用，截至年7月11日，共招募名患者随机分配至两组（n=,替雷利珠单抗组;n=,索拉非尼组），主要终点为OS（非劣效），次要终点为ORR、PFS、DoR，其最终分析结果在今年ESMO年会发布：替雷利珠单抗组对比索拉非尼组mOS为15.9个月vs.14.1个月[HR=0.85（95.%CI：0.-1.）]；ORR为14.3%vs.5.4%；mPFS为2.2个月vs.3.6个月[HR=1.1（95%CI：0.92-1.33）]；mDoR为36.1个月vs.11.0个月；等级≥3级AE发生率（48.2%vs.65.4%），两种治疗的安全性均与既往研究一致。研究表明，不可切除肝癌中替雷利珠单抗作为一线治疗OS获益具有临床意义，显示了不劣于索拉非尼的效果，且安全性良好[36]。这项研究可以观察到替雷利珠单抗良好的ORR和DoR，提示其潜在的转化能力，让替雷利珠单抗具备了作为一线治疗的条件。年底举办的ESMOAsia大会公布了RATIONALE-研究中国人群亚组的分析结果，中位随访时间为13.8个月，来自名中国患者的数据显示亚组中的疗效有着和总体人群类似的结果，替雷利珠单抗组对比索拉非尼组mOS为14.2个月vs.13.4个月；ORR为12.6%vs.6.2%；mPFS为2.1个月vs.2.4个月；mDoR为42.9个月vs.11.0个月。该结果提示中国人群中替雷利珠单抗较索拉非尼有更长的生存期、更高的缓解率、更持续的反应时间及良好的安全性，再一次证明无论是在中国人群还是总体人群中，替雷利珠单抗都有希望成为不可手术切除肝癌的一线治疗[37]。
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药物联合治疗
仑伐替尼和帕博利珠单抗都在各自的临床研究中获得不俗的成绩，LEAP-作为一项随机、双盲、多中心III期临床试验，纳入例受试者，亚洲人群约30%，乙肝病因学约50%，探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼单药用于晚期肝癌的疗效和安全性，受到了广泛