肝前体细胞（Hepaticprogenitorcells,HPCs）凭借其自我更新和多向分化潜能在肝脏发育，损伤修复中发挥重要作用。在慢性炎症持续存在的恶劣微环境中，HPCs向肿瘤细胞的恶性转化驱动肝癌的发生发展。近年来，国内外围绕HPCs作为肝癌细胞重要起源展开了一系列研究。肝癌是一种炎症相关性肿瘤，长期慢性炎症导致HPCs异常扩增及分化，并最终演化为肝癌干细胞。然而，多数研究系利用体外或裸鼠模型观察到HPCs的致瘤能力，此类模型无法模拟体内肝癌发生的炎症微环境。因此，炎症诱导HPCs恶性转化等关键科学问题亟待阐明。
年6月1日，海军医院肿瘤免疫与基因治疗研究中心卫立辛教授团队联合复旦大学生命科学院周兆才教授团队在CancerResearch在线发表了题为ATNFR2-hnRNPKaxispromotesprimarylivercancerdevelopmentviaactivationofYAPsignalinginhepaticprogenitorcells的研究成果。该工作首次利用HPCs移植大鼠原发肝癌模型联合肝癌患者单细胞转录组测序观察HPCs恶性转化过程，揭示了TNFR2-hnRNPK-YAP信号轴对于TNFα诱导的HPC恶性转化必不可少，并强调了该轴与原发性肝癌发展的病理关联。
该研究首先利用TNFR敲除大鼠体外分离培养原代HPCs，并将不同受体敲除HPCs移植野生型大鼠原发肝癌模型，模拟肝癌发生发展动态变化和炎症微环境，观察HPCs恶性转化过程，揭示TNFR2在HPCs恶性转化过程中的重要作用。转录共刺激因子YAP在人类恶性肿瘤中普遍被激活，值得注意的是，YAP激活对于癌症的发生和/或大多数实体瘤的生长显然是必不可少的。众所周知，炎症是诱导YAP激活的强大因素。但是，关于YAP的核易位和转录激活功能的潜在机制仍然知之甚少。研究者发现TNFR2触发YAP入核，诱导YAP靶基因的转录。
为了进一步明确TNFR2介导YAP激活的分子机制，研究者揭示，hnRNPK作用于TNFα-TNFR2信号的下游，直接与目标基因启动子上的YAP相互作用并在全基因组范围内稳定YAP，从而共同调节YAP靶基因的表达。hnRNPK是异质核核糖核蛋白(hnRNPs)家族的成员，参与生理和病理过程。目前的研究认为，hnRNPK的异常细胞质定位与癌症患者较差的预后有关。也有报道称hnRNPK参与血液病的发展，甚至可能充当肿瘤抑制因子。为了进一步明确TNFR2-hnRNPK-YAP信号轴在HPCs恶性转化中的作用机制，研究者首次在利用肝癌患者标本，在单细胞水平证实了HPCs向肿瘤细胞恶性转化轨迹，并在HPCs中验证了TNFR2-hnRNPK与YAP表达的关联性。同时，研究者揭示TNFR2、hnRNPK和YAP的表达在原发肝癌患者组织中均上调，并且与包括患者生存在内的原发性肝癌预后不良密切相关。该结果进一步提示hnRNPK是TNFR2依赖性TNFα信号通路和Hippo信号传导之间的重要生物分子纽带。
综上所述，研究者利用HPCs移植大鼠原发肝癌模型联合肝癌患者单细胞转录组测序揭示了HPCs恶性转化过程，并证实了TNFR2对TNFα诱导的原发性肝癌至关重要。研究者将TNFR2确定为TNFα下游的特异性受体，驱动HPCs介导的原发性肝癌的发生发展，并证明TNFR2通过hnRNPK调节YAP的转录活性。hnRNPK直接结合并稳定目标基因位点上的YAP以促进其转录。TNFR2-hnRNPK-YAP信号在驱动HPCs恶性转化过程中过度激活并与较差的预后相关。该研究阐明了TNFRs在HPC介导的肝癌发生中的不同作用，揭示了HPCs恶性转化中TNFα介导的炎症环境和YAP激活之间以TNFR2-hnRNPK为中心的分子机制。
另外，医院卫立辛研究员课题组还在CellDeathDifferentiation发表了题为Lipopolysaccharideinducesthedifferentiationofhepaticprogenitorcellsintomyofibroblastsconstitutesthehepatocarcinogenesis-associatedmicroenvironment的研究论文。卫立辛研究员和韩志鹏研究员为论文的共同通讯作者，博士研究生刘文婷、副研究员井莹莹和副主任技师高璐为共同第一作者。该研究发现炎症微环境中重要的促炎因子脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）可诱导HPCs向肌成纤维细胞分化从而促进肝癌炎症微环境的形成，在此基础上HPCs来源的肌成纤维细胞通过分泌IL-6和TNF-α，进一步诱导HPCs中Ras信号通路的激活和p53信号通路的失活从而最终促进HPCs的增殖和异常转化形成肿瘤。此外，该研究还在肝癌临床样本中验证了IL-6和TNF-α与HPCs的激活、肝纤维化水平与肝癌复发的相关性。该项研究的重要意义在于首次发现肝癌微环境中的肌成纤维细胞和肝癌细胞均可能来源于HPCs。HPCs源性肌成纤维细胞一方面参与了肝纤维化的形成，另一方面通过分泌炎症因子参与构成肿瘤微环境，促进HPCs的增殖和异常转化。LPS不仅参与诱导了肝脏慢性炎症微环境形成，同时在调控HPCs可塑性进而促进肝癌发生中也发挥了重要作用。
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