(原新闻稿已于6月9日发布)
香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）临床医学学院病理学系的研究团队发现了肝癌细胞的一种新的代谢途径。团队发现，肝癌细胞利用一种名为巨胞饮（macropinocytosis）的细胞内吞过程，即透过吞噬细胞外蛋白质作为燃料，以支持肝细胞癌（HCC）在缺氧条件下无限生长。是项发现显示，针对巨胞饮作用或可作为一种有效治疗HCC的新方法。有关研究结果已在著名跨学科科学期刊《自然通讯》（NatureCommunications）上发表（按此浏览期刊文章）。
研究背景
肝细胞癌是最常见的原发性肝癌类型。在香港，肝癌是第五大常见癌症和第三大致命癌症。尽管肝癌的治疗选择越来越多，但晚期肝细胞癌患者的存活期仍少于两年。
血液输送的氧气是肝细胞癌的重要养分，惟由于肿瘤的异常生长速度远远高于血管生成速度，导致肿瘤（包括肝细胞癌）的含氧量往往低于正常器官组织。HCC细胞通过稳定一种称为缺氧诱导因子-1（HIF-1）的转录因子，而对这种缺氧之「营养限制」具有高度适应性和抗压力。港大医学院的研究团队发现了由HIF-1调节的一种基因EHD2，通过启动依赖巨胞饮作用的代谢程序，以促进HCC细胞适应缺氧这「营养限制」并持续生长；研究亦显示，针对巨胞饮作用通路作为治疗方向，或可有效抑制肝细胞癌。
研究方法和发现
巨胞饮是一种细胞内吞机制，允许细胞吞噬细胞外的蛋白质。通过共聚焦显微镜，研究团队发现在缺氧条件下，能提高HCC细胞的巨胞饮水平达5至10倍。研究团队通过质谱分析进一步发现，巨胞饮作用吞噬的蛋白质在细胞内被降解为氨基酸，这些氨基酸可作为肝癌细胞生长的燃料。在分子机制上，这一过程由HIF-1转录激活一种称为EH结构域蛋白2（EHD2）的基因所介导。EHD2驱动膜皱褶的形成，是促使巨胞饮顺利进行的首个关键步骤。研究团队从动物实验中发现，在小鼠内剔除EHD2基因，可有效抑制肝细胞癌生长。HIF抑制剂Digoxin或巨胞饮抑制剂IPA-3，均在小鼠HCC模型中成功抑制肿瘤生长超过50%（图A、图B）。更重要的是，基因EHD2在约四成肝细胞癌患者中显著过度表达至少两倍以上。综上所述，是项研究结果揭示了一个新的代谢途径，即HIF-1/EHD2介导的巨胞饮会支持肝细胞癌生长。因此，抑制巨胞饮作用或为一种治疗肝细胞癌的可行方法。
研究意义
是项研究的首席研究员、港大医学院临床医学学院病理学系副教授黄泽蕾博士表示：「肝癌有较差的预后结果，其中一个原因是癌细胞非常聪明，善于在不利的环境下适应求存。因此，了解肝癌的生物学和代谢学有助寻找有效的治疗重点和方法。在这项研究中，我们发现肝癌细胞会通过另类且特殊的代谢机制，从环境中吞噬蛋白质作为营养来源。我们亦发现HIF-1/EHD2通路会促进巨胞饮介导的癌症代谢重整能力，为设计针对巨胞饮的创新癌症治疗策略提供了重要的分子基础。重要的是，缺氧现象不只存在于肝癌中，亦见于所有肿瘤，因此，我们这项研究的发现也将适用于其他癌症类型。」
研究团队
是项研究由香港大学李嘉诚医学院临床医学学院病理学系副教授、肝病研究国家重点实验室（香港大学）首席研究员黄泽蕾博士领导，并担任通讯作者。第一作者是港大医学院临床医学学院病理学系博士后研究员张硕博士，并由研究助理崔迪博士、博士后研究员李扬俊博士、赵公隽博士和吴绮静博士提供协助。研究团队的其他成员包括：港大医学院临床医学学院病理学系研究生袁玮轩先生、招咏心小姐、包皓然先生、黄宝仪小姐、陈懿玲小姐、技术主任谢沛桦小姐；港大医学院临床医学学院病理学系副教授、肝病研究国家重点实验室（香港大学）首席研究员黄俊铭博士；港大医学院临床医学学院病理学系讲座教授、陆佑基金教授（病理学）兼肝病研究国家重点实验室（香港大学）主任吴吕爱莲教授。
鸣谢
是项研究得到香港研究资助局优配研究金（GRF-）和国家自然科学基金优秀青年科学基金项目（港澳）（NSFC-）的支持。