导语：据统计，由于儿童乙型肝炎疫苗的接种计划普及以及健康理念的提升，我国HBSAg（乙肝表面抗原）阳性率自年-年已从9.75%降至7.18%，HBSAg阳性者总共下降了万。然而，非病毒性肝损伤的人群越来越多，甚至约5%-10%持续肝功能异常患者经常规实验室及影像学等反复检查始终不能明确病因。
01了解不明原因肝病的主要病因，认识不明原因肝功能异常的主要病因
随着我国医疗水平以及人民健康意识的提高，非病毒性肝炎所致的肝脏疾病逐步上升。经临床研究统计分析导致不明原因肝功能异常的主要病因为：
1、感染性病因，如隐匿性肝炎；
2、自身免疫性肝病。
3、药物性肝损伤；
4、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）；
5、酒精性肝病（ALD）；
6、遗传性代谢性肝病；
7、血管性肝病；
8、胆汁淤积性肝病；
9、全身性疾病累及肝脏，如结缔组织病和心血管疾病均可使肝细胞受损。
02了解几种典型疾病的临床特点，常常因缺乏特异性实验室指标被漏诊
1、感染性病因
隐匿性乙型肝炎是一种特殊形式的HBV感染，它主要通过血液、器官移植等途径传播。目前由于对此类病例没有足够的了解，常常因治疗不及时而导致预后不良。针对血清HBV标志物全阴性的隐匿性HBV感染者的检出率报道国内外文献存在差异。
到目前为止，我们仍然无法弄清楚为什么血清HBV标记完全阴性，因为急性感染所有病毒标记物逐渐消失，还是因为从感染的开始的那一刻就已经发生，更或者是上述两个因素共同产生作用的结果。对于不明原因的肝病患者，也发现隐匿性丙型肝炎（HCV）具有一定比例。
隐匿性HCV主要临床特点是：同慢性丙型肝炎相比较，它的病情、肝脏病理纤维化的程度和炎症均较轻，这也是它被临床漏诊的其中一个原因。有学者对隐匿性HCV的发病机制提出以下观点：（1）人体自身免疫力下降；（2）感染HCV的肝细胞数目很少；（3）可能为缺陷的HCV感染。
对临床不明原因肝病患者，隐匿性肝炎不容忽视，临床医师对这类患者仍需排除隐匿性肝炎病毒感染可能，必要时取得患者授权同意后，行肝脏穿刺以明确诊断，评估病情，进行病因治疗。
2、非酒精性脂肪性肝病
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指在不过量饮酒情况下，机体内的肝脏组织被脂肪堆积，其中成年人群的患病率高达20-30%，而在工业化发达国家发病率会更高。NAFLD在大多数患者中无症状，与肥胖和代谢综合征的特征相关，即高血压、血脂异常和胰岛素抵抗或糖尿病。
它具体包括以下疾病类型：非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪肝、肝硬化和肝癌。NAFLD已慢慢成为我国第一大慢性肝病和常规体检肝酶异常的首要原因，并且经临床研究表明越来越多的慢性乙型病毒性肝炎患者合并NAFLD。
具有病理学显著肝脂肪变性和影像诊断的脂肪肝是NAFLD的重要特点，在基于肝组织学或影像学弥漫性脂肪肝而诊断NAFLD之前，有必要排除其他类型的肝病如酒精性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎等。
对于存在以下情况：肥胖症、高TG症、T2DM和MetS，临床需常规进行肝生化检查以及肝胆超声以排除NAFLD，必要时非侵入检测方法不能确定脂肪性肝炎或肝酶异常原因，需要进行肝脏活检组织学检来确定病因。
3、药物性肝损伤
药物性肝损伤（DILI）是指由各种处方药或非处方药、化学药物、生物制品、中草药、膳食补充剂、保健品，甚至辅料等所诱导的肝损伤。目前为止，中国仍然没有可靠的流行病学和病因分类数据，DILI患者中，临床主要表现以ALT、AST、TBIL增高为特点，且有ANA阳性、IgG高等与AIH相似的表现。
据文献报道，目前已有余种药物可引起药物性肝损害，其中包括抗结核药，中药、化疗药物、抗生素、解热镇痛药等药物是中国DILI主要药物。DILI可以发生在健康人群，也可以发生在合并基础疾病的人群，DILI呈逐年上升，已占所有肝病病例的近10%，并已成为中国常见且严重的药源性疾病。
据统计急性肝功能衰竭患者中就有13%-15%是有由药物引起。然而，对于DILI诊断缺乏特异性指标，难免易出现误诊漏诊，现阶段诊断多采用“排除法”，基于因果关系方法来评定肝损伤与疑似药物的关联性。所以我们应在临床上优先采取预防措施，建议在药物治疗期间尽量避免长期大量使用。
对于患有基础疾病或既往肝病的患者，建议采用以下方法：要了解药物性肝炎疾病；根据药物说明书，安全使用药品；定期进行生化检查，服药期间若有不适，请及时就诊或治疗；肝活检是药物性肝炎诊断的必要条件，对于不明原因且长期服药的肝损伤患者必要时需进行肝活检明确诊断。
4、酒精性肝病
因长期大量饮酒并导致肝细胞损伤的肝脏疾病被称为酒精性肝病，它可以从早期脂肪肝发展成肝纤维化与肝硬化。研究发现，乙醇或酒精的种类、性别、遗传性、种族性、个体差异等都是影响酒精性肝病的因素。
酒精性肝病死亡率会因营养不良，维生素A缺乏或维生素E水平降低而增加，其临床症状是非特异性，可能没有任何症状，但也可有右上腹不适（隐性疼痛）、食欲不振、疲劳、黄疸等症状。
目前酒精性肝病患者临床诊断无特异性方法，经临床常规检查，临床漏诊率仍存在，成为不明原因肝功能异常的重要病因，所以需首诊临床医师认真详细的询问病史，结合患者情况，必要时行肝脏穿刺明确病理，排除其他肝病如嗜肝病毒感染、药物性肝损伤、中毒性肝损伤等）。
5、遗传性代谢性肝病
由于基因突变所引起的肝脏先天性发育异常或代谢紊乱的疾病，临床称为遗传代谢代谢性肝病。其最常见的遗传方式为常染色体隐性遗传，其他如常染色体显性遗传、线粒体遗传等很少见。
关于遗传代谢性肝病，我们需要掌握以下几方面：①遗传代谢性肝病不仅仅发生在儿童，可持续到成人阶段，有部分遗传性代谢性肝脏疾病最初是在成年期被确诊的（如遗传性血色病、良性复发性家族性胆汁淤积症）。
②遗传性代谢性疾病并非都是有家族史的，它是由遗传因素和环境因素共同作用引起的，就算是拥有相同基因背景的个体，他是否发病、发病早晚、病情轻重等也不可能完全相同；③如果是遗传代谢性肝脏疾病，遗传方式为常染色体隐性。
若它携带杂合突变，也不能完全排除就不发病，只是因为杂合的致病突变较纯合的致病突变起病年龄晚，致病性弱、症状轻且不典型。据统计，遗传代谢性疾病中高达30%患者在确诊之前需先后经过5-10名医师的诊段和治疗，更严重的是有48.3％的患者会被误诊，误诊时间高达5年甚至更长。
然而肝穿刺活检可大大的提高该病检出率，这对遗传代谢性肝病的诊断起着重要的作用，因为遗传代谢性肝脏疾病能在光镜下可以表现出特定的形态学变化（如电镜下脂质代谢障碍可呈现出高电子密度圆形小体或板层状形态，高度提示脂质沉积）。
对于不明原因肝功能不全的病因诊断，临床医师不仅要有丰富的肝脏疾病基础知识，还应该积极主动的去掌握它的疾病谱、病理和影像学、遗传学等相关知识，同时对反复肝功能异常不明原因的案例，医院各学科相互协作，有条件时可以行院外会诊。