——价值回归——
未来本号的思路是尽可能摒弃热点的追逐，各种热点领域能够真正惠及临床患者还是很漫长的过程，资本并不会助推实际的治疗效果的提升，反倒是在资本退潮之际，仔细思索已有试验中真正惠及临床患者值得探索和总结的点，才是我值得追求并刻意提高的技能。本文就近期查阅的有关肝癌治疗，且自己有疑惑的地方，进行整理，期冀有更专业的人士进行解答。
——肝癌药物突破缓慢——
对于肝细胞癌来说，作为体内最大的免疫特惠器官，肝脏本身就是免疫不敏感的器官，再加上肝癌患者本身的异质性，对于放化疗和靶向药物不敏感，药物鲜有突破。截止到现在，也只有FOLFOX4一种化疗方案和索拉菲尼为代表的靶向药物有进展。随着肿瘤免疫治疗的兴盛，免疫单药在肝癌领域有突破，但进展也是缓慢。
以II期小样本快速审批的肝癌二线适应症，O药撤回，K药暂时保留，一线没有免疫单药的介入时机。免疫联合倒是在晚期肝癌一线治疗中获得突破性进展。最为代表性的方案就是首个头对头打破索拉菲尼的“A+T”联合方案。
——HCC免疫治疗药物新突破——
年5月14日，NEJM公布的一项临床研究结果显示，Atezolizumab（抗PD-L1抗体）联合Bevacizumab（VEGF抗体)，在不可切除肝癌患者中，与sorafenib治疗相比，有更好的无进展生存结果、总生存结果、响应率以及生活质量维持有关。
（来源：NEJM）
随着A+T试验的成功，信达的双达组合，K药的可乐组合，恒瑞的双艾组合，纷纷开始布局肝癌适应症，并取得不错的数据，但真正显著意义打败索拉菲尼的还是A+T。
双免疫联合方案也期冀能够在肝癌领域有所收获。年3月，O+Y凭借CheckMate研究被FDA批准用于肝细胞癌的二线治疗。
年10月15日，阿斯利康宣布Imfinzi（抗PD-L1抗体）+tremelimumab（抗CTLA-4抗体）一线治疗晚期肝细胞患者的III期HIMALAYA研究(NCT)达到了OS主要终点，获得了高质量的阳性结果。这是“双免疫疗法”作为一线疗法首次在III期研究中证明可以改善一些治疗选择有限、长期生存结局不佳的不可手术晚期肝癌患者的总生存期。
（来源：阿斯利康
临床数据也显示，PD-L1抗体阿替利珠单抗的治疗效果跟肿瘤中的DC丰度高度相关。肿瘤中DC较高的非小细胞肺癌患者，在接受阿替利珠单抗治疗后，死亡风险比肿瘤DC丰度低的患者低了46%，中位总生存期延长了8个月。尤其是在PD-L1表达超过5%的患者中，肿瘤里高丰度的DC与接受阿替利珠单抗治疗后死亡风险降低75%相关。
——总结——
有关各个靶点机制的探讨，从来都不曾停歇，不仅PD-L1的靶点没有研究透彻，CTLA-4靶点的争议也不少。抗CTLA-4单抗的作用机制不断被挑战，PD-1/CTLA-4双抗机制却不断夯实一文中有过整理。也许在肝癌这种异质性很强的癌种上，很难找到合适的Biomarker来进行治疗预测，但也许真的是由于处于耗竭状态的DC上的B7.1靶点被PD-L1给结合，导致T细胞无法由静息状态转变成具有毒杀效果的CD8+T细胞，而抗PD-L1抗体能够与PD-L1靶点结合，暴露出DC上的B7.1，增加更多的T细胞激活，同时，抗PD-L1抗体也能够发挥传统的作用机制，解除PD-1与PD-L1的结合，发挥CD8+T细胞正常识别和杀死肿瘤细胞的功能。此时，你再加用贝伐珠单抗，或者仑伐替尼等抗血管生成药物，能够提升疗效。
具体的作用机制有待于基础研究的突破吧，希望HCC能够早日获得更大的药物突破。
参考文献：
1.RichardS.Finnetal.AtezolizumabplusBevacizumabinUnresectableHepatocellularCarcinoma.NEJM().
2.KN.