近年来，随着治疗手段，尤其是免疫治疗的的不断发展与进步，肝癌的治疗已从免疫单药、免疫+靶向进化到免疫+靶向+局部治疗的“免疫3.0时代”。而这些不断出现的联合方案也使得转化治疗进入大众视野，并制定了相应的专家共识。
在中国原发性PD-L1阳性uHCC患者中，帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）+TACE联合治疗的效果的现有数据较为缺乏，是否能产生高转化率的治疗并提高生存率尚不清楚。因此，研究人员进行了一项多中心回顾性研究，在中国患者中比较了帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE与仑伐替尼+TACE治疗的临床疗效。
高转化率+长生存——帕博利珠单抗三联方案为中国晚期肝癌患者带来新希望研究人员确定了例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者，其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终，共有例患者符合条件，其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案，72例采用仑伐替尼+TACE方案。研究结果显示，达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95%CI26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率（ORR）为47.1%，仑伐替尼+TACE组为27.8%(p=0.)；疾病控制率（DCR）分别为70%和52.8%（p=0.）。mRECIST1.1版本的独立影像学检查发现肿瘤大小的缩小有显著差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组为90.0%(63/70)，仑伐替尼+TACE组为72.2%(52/72)，p=0.。
接受肝切除术的患者数量有显著差异(帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组18例vs.仑伐替尼+TACE组8例)，转化治疗率分别为25.7%和11.1%(p=0.)。
在整个研究人群中，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的3个月、6个月和12个月OS率分别为98.5%、97.1%和82.4%，仑伐替尼+TACE组分别为94.4%、84.7%和63.8%。两组间的中位OS时间存在显著差异，与仑伐替尼+TACE方案相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案显著改善了中位OS时间（18.1vs14.1个月），死亡风险显著降低了44%(p=0.)。
此外，两组间的中位无进展生存时间存在明显差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位PFS为9.2个月，仑伐替尼+TACE组为5.5个月，p=0.)。
根据CPS评分进行亚组分析：
1、对于PD-L1CPS≥50的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为19.5个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为15.7个月(HR0.34;p=0.)；
2、对于PD-L1CPS≥20的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为18.3个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为14.6个月(HR0.54;p=0.)；
3、对于PD-L1CPS1患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为15.1个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为12.4个月(HR0.35,p=0.)。
可以看出，更高的PD-L1CPS与抗PD-L1治疗增加的生存获益相关。观察到的关键3级AEs为AST升高、ALT升高、血小板减少、高血压、疲劳、乏力和皮疹，这些症状基本可控。两组患者均无治疗相关死亡。
研究讨论这项回顾性研究的结果证实，针对PD-L1阳性的中国uHCC患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE治疗方案可能导致更高的转化率和更长的生存时间。没有出现意想不到的安全相关的并发症。尤其是转换治疗的高比率提示三联疗法可能显著阻止PD-L1表达的uHCC的进展：两组间的中位OS时间有明显的4.0个月的差异。
在本研究中，三联方案倾向于提供高转化率，并改善了初始uHCC含有PD-L1表达的患者存活时间。PD-L1阳性表达以前已被证明与高转化率和提高存活率有关。PD-1/PD-L1通路抑制信号对免疫反应产生负面影响，可能是HCC免疫逃逸机制之一。仑伐替尼+TACE疗法可能会通过增强T细胞的抗癌活性增加帕博利珠单抗的抗癌效果，根据这一理论，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组合具有很有希望的协同抗癌效果。
同时，本研究也存在一些不足。首先，目前研究的回顾性性质存在固有的不足，考虑到中位生存时间和快速进展的风险，本研究中的生存估计可能在一定程度上受到治疗时机的限制。其次，PD-L1状态分析不一致，无法对单一PD-1通路阻断的原发性或获得性耐药性进行综合评估。第三，对于手术指征的定义缺乏统一的共识。第四，本研究未分析其他结果(如生活质量、死亡的潜在危险因素)。基于这些情况，还需要更大规模的前瞻性研究来证实该三联方案治疗PD-L1表达的uHCC的疗效。
参考文献：
LenvatinibplusTACEwithorwithoutpembrolizumabforthetreatmentofinitiallyunresectablehepatocellularcarcinomaharbouringPD-L1expression:aretrospectivestudy
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