年神刊《CA》发布的全球肿瘤流行趋势数据显示，肝癌已经成为发病率最高的肿瘤之一，肝癌已成为全球癌症相关死亡的第二大原因。肝癌的发生在我国具有中国特色，经历了肝炎、肝硬化，最后到肝癌的三部曲。原发性肝癌是中国第三位致死性肿瘤，其中85%～90%以上是肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）。
HCC风险因素
肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）主要从肝硬化发展而来，因此包括可能导致肝硬化的慢性肝病因素都被认为是HCC的危险因素。HCC公认的风险因素可包括：
慢性病毒性肝炎：慢性乙型肝炎（约50％病例），慢性丙型肝炎（约25％病例）。毒素：黄曲霉毒素，酒精滥用（肝硬化的最常见原因）。新陈代谢：非酒精性脂肪性肝炎（肝硬化进展达20％），2型糖尿病（可能由肥胖辅助）。先天性疾病：α1-抗胰蛋白酶缺乏症，血友病。肝癌目前主要治疗方法有手术切除、放疗或全身化疗等，患者的生存期得到延长，但是术后5年复发率在43%～61%；对于HCC病程晚期患者，上述治疗手段效果更是不理想。随着相关临床试验的开展，免疫治疗已成为第四种肿瘤治疗手段,在提高肿瘤治愈率,改善患者生活质量,延长生存期方面起重要作用，显示出良好应用前景。
肿瘤免疫逃逸
肝脏是人体重要的免疫器官，肝内富含巨噬细胞（Kuffer细胞）及各类天然免疫细胞，如NK细胞和NKT细胞等，在人体正常免疫功能的维持过程中发挥重要作用。但在病理情况下，肿瘤细胞会通过各种方式抑制人体免疫系统，使其无法正常杀伤肿瘤细胞，出现免疫逃逸。肝癌细胞处于高度免疫抑制的微环境中时，也会通过分泌免疫抑制性细胞因子和介导负性共刺激信号等途径引起宿主免疫抑制，从而逃避自身免疫反应。
肿瘤免疫7环节
①肿瘤抗原释放；②肿瘤抗原提呈；③启动和激活免疫细胞；④T细胞向肿瘤组织迁移；⑤肿瘤组织T细胞浸润；⑥T细胞识别肿瘤细胞；⑦清除肿瘤细胞等。
肿瘤免疫治疗就是通过重新激活人体免疫系统，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，依靠机体自身免疫机能控制、清除肿瘤细胞和肿瘤组织的一种治疗方法，主要涉及人体免疫系统中的T细胞、NK细胞等免疫细胞。
注：T淋巴细胞(Tlymphocyte)简称T细胞，是由来源于骨髓的淋巴干细胞，在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂（immunecheckpointblockage,ICB）作为近几年发展最迅速的治疗手段之一，ICB通过激活T细胞，发挥抗肿瘤的效应。目前，已经鉴定出的免疫检查点抑制剂主要有PD-1、PD-L1和CTLA-4，目前已发表的一些PD-1单抗研究结果表明，相比于安慰剂组，PD-1单抗治疗组患者的整体生存率显著延长，且PD-1单抗一线治疗相比二线治疗带来了更优越的生存获益。
影响免疫检查点抑制剂疗效的因素大致分为两类：
一类是与激活T细胞相关的肿瘤基因组特征，包括激活T细胞的新生抗原、产生新生抗原的体细胞突变、决定抗原提呈的HLA、识别新生抗原的TCR等；另一类是与肿瘤相互作用的免疫微环境，包括肿瘤中PD-L1表达、T细胞浸润以及其它免疫细胞等。
免疫细胞治疗
细胞免疫治疗是指根据免疫学原理，利用免疫细胞治疗肝癌。
上世纪90年代，淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokineactivatedkillercells,LAK）开始临床用于肝癌的辅助治疗。早期的免疫细胞治疗主要以细胞因子诱导的杀伤（cytokine-inducedkiller,CIK）细胞、NK细胞、树突状细胞刺激的CIK细胞等非特异性细胞治疗为主，本世纪初细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-inducedkillercell,CIK）被尝试用于肝癌的治疗。随着嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorT-Cell,CAR-T）、T细胞受体修饰的T细胞（TcellreceptormodifiedTcell,TCR-T）等特异性细胞过继治疗的开发，免疫细胞治疗重新成为肿瘤免疫治疗的主流。01细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)
CIK细胞是从人的外周血、骨髓或者脐血中分离出来的T细胞，通过体外激活增殖，具有非特异性杀伤肿瘤的能力，能够识别肿瘤抗原并直接杀死癌细胞。CIK细胞通过直接杀伤作用，分泌细胞因子，如分泌干扰素γ(IFNＧγ)、肿瘤坏死因子α(TNFＧα)、白细胞介素2(ILＧ２)，以及活化肿瘤细胞凋亡基因，如FLIP、Bcl２xL、DADI等发挥抗肿瘤作用。已有临床研究将CIK细胞疗法作为肝癌患者手术切除后的辅助治疗，与单纯手术相比，术后辅以CIK细胞回输治疗可明显改善患者预后。
02NK细胞
NK细胞是固有免疫细胞，是抵抗肿瘤第一道防线的关键，不需要预先刺激就可以直接破坏肿瘤细胞，在针对病毒感染和肿瘤的宿主先天性和适应性免疫防御中起关键作用，可保护肝细胞免受肝炎病毒感染或恶性转化，在癌变早期迅速发挥杀瘤效应。单独扩增激活NK细胞具有较好的抗肿瘤作用——NK细胞能够下调肿瘤细胞表面的人白细胞分化Ⅰ类抗原，增强NK细胞介导的免疫监视作用。当前已有7项I/II期临床试验正研究HCC患者中基于NK细胞的免疫治疗，其中大多数采用过继转移自体或同种异体NK细胞。
03CAR-T治疗
从人体中分离正常免疫细胞，利用合成生物学手段改造T细胞，引起T细胞激活和增殖，进而使得免疫细胞具有特异性杀伤肿瘤的能力，再将改造的T细胞回输到体内，经嵌合抗原受体识别肿瘤配体从而杀伤肿瘤细胞。
年，首个治疗难治性急性淋巴细胞白血病的CAR-T产品Kymriah获批，针对实体瘤的CAR-T产品也于—年陆续进入临床试验阶段。主要的HCC相关CAR抗原包括GPC3、黏蛋白-1（mucin-1，MUC-1）VEGF-A、上皮细胞黏附分子（epithelialcelladhesionmolecule，EpCAM）以及病毒抗原等。目前至少有10项I/II期临床试验（几乎全部在中国进行），研究CAR-T细胞在晚期HCC中的应用。
小结
免疫疗法的出现改变了肝癌治疗以手术切除、放疗或全身化疗为主要手段的治疗格局，其为肝癌患者带来曙光的同时，也将为治疗肿瘤复发、防止肝硬化肝癌发展垫定基础。免疫细胞在免疫治疗中发挥无可替代作用，储存免疫细胞就是为健康多投一份保险。
参考资料
王正,王明达,李镇利,杨田.肝癌免疫治疗的研究进展和临床展望[J].第二军医大学学报,,38(8):-
HepatocellularCarcinoma
ZERBINIA,PILLIM,LACCABUED,PELOSIG,MOLINARIA,NEGRIE,etal.RadiofrequencythermalablationforhepatocellularcarcinomastimulatesautologousNK-cellresponse[J].Gastroenterology,
本文作者：茵冠生物，来自：茵冠生物（ID：wingor01）
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