今天凌晨，国际著名学术期刊《自然》以封面论文形式在线发表了上海交通大医院上海市肿瘤研究所覃文新团队、肿瘤介入科翟博团队、医院周伟平团队与荷兰癌症研究所rene?bernards院士的合作研究成果。该研究发现，表皮生长因子受体（egfr）的反馈激活限制了仑伐替尼的肝癌疗效，对仑伐替尼治疗无效的中晚期肝癌患者，如联合应用吉非替尼治疗，可有效抑制肝癌进展。
覃文新介绍，根据世界卫生组织最新公布的全球肿瘤统计数据，中国肝癌的发病例数占全球45.3%，死亡例数占全球47.1%。“约80%的肝癌患者一经确诊，便已进入中晚期，失去根治性手术的切除机会，5年生存率低于18%。”因此，实施更为精准有效的靶向治疗，一直是肝癌临床和基础研究的重点和难点。
仑伐替尼，近几年来癌症领域最重要的靶向药物之一。它是一种口服多靶点激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体等激酶。它与索拉非尼同为目前公认的治疗肝癌的一线靶向药物。
然而，全球多中心ⅲ期临床试验显示，尽管仑伐替尼的肿瘤客观缓解率与索拉菲尼相比，从9.2%提高至24.1%，但仍有近80%的肝癌患者对仑伐替尼治疗无效。因此，寻找分子标志物和联合治疗靶点，从而提高仑伐替尼的临床治疗效果，已成为当务之急。
此次发表的最新成果中，研究人员通过基因编辑技术crispr-cas9高通量功能筛选系统，发现敲除受体酪氨酸激酶之一的egfr，可提高肝癌细胞对仑伐替尼的药物敏感性。“受体酪氨酸激酶是一类重要的膜受体家族，包括大多数的生长因子受体，介导肿瘤细胞的增殖、分化、迁移以及存活等过程。”翟博介绍，不同受体酪氨酸激酶之间的信号交叉传导，对于肿瘤细胞的存活和增殖至关重要。
研究人员发现，仑伐替尼虽然可以阻断肝癌细胞中成纤维细胞生长因子受体（fgfr）的促癌信号通路，但并不足以杀死肝癌细胞。肝癌细胞可以“另辟蹊径”——通过激活egfr，来提供足够的促癌细胞增殖信号，从而得以存活。这也就是肝癌细胞能成功逃避仑伐替尼“打击”的秘密。
研究人员还发现，在使用仑伐替尼的情况下，采用基因改造技术进一步敲除egfr，能有效杀死肝癌细胞。于是，已上市的egfr靶向抑制剂吉非替尼进入了大家的视线。研究人员通过构建多种不同的肝癌动物模型，验证了联合使用靶向药物仑伐替尼和egfr靶向抑制剂吉非替尼，对高表达egfr肝癌的治疗效果。
此次论文中，研究人员公布了首批12例患者的治疗结果，他们均为高表达egfr且经仑伐替尼治疗无效，再联用吉非替尼的肝癌患者。结果显示，药物不良反应并无明显叠加，其中4例患者获得部分缓解，4例快速进展者疾病稳定，整体疗效令人欣慰。
“让医生、医院中围绕临床难题携手攻关，或许医学正是在这样的创新氛围下，才能一点点获得进步，突破极限。”医院副院长戴慧莉表示，该成果已得到医院多年跟踪扶持，以临床需求为导向，通过基础研究的创新策源，把临床难点提炼为科学问题，并通过探索性临床研究再反哺临床，促进生物医药创新发展，让更多百姓受益。
栏目主编：顾泳
本文作者：黄杨子
文字编辑：黄杨子