编者按：年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》（以下简称《指南》）于7月18日重磅发布，此次更新内容主要集中在肝癌系统治疗，而免疫治疗又是其中的重中之重。《国际肝病》医院肿瘤内科副主任医师、CSCO肝癌专家委员会委员龚新雷教授，解读系统治疗领域的更新要点，诠释肝癌免疫治疗的现状与未来。
龚新雷教授
系统治疗更新充实晚期肝癌一线、二线治疗选择
《CSCO原发性肝癌诊疗指南》首版于年8月发布，迄今已有接近2年的时间。在这期间，晚期肝癌系统治疗领域也发生了突飞猛进的进展，自年1月开始，已陆续有5个药物或方案获批用于晚期肝癌的治疗。在今年ASCO年会上，肝癌领域有三项重要研究作为口头报告，其中两项均为我国原研药物的III期临床研究，并取得阳性结果，正等待药监部门的审评审批。目前，对于晚期肝癌，无论是一线治疗还是二线治疗，都有了更多、更好的选择。
正是在这样的背景之下，CSCO肝癌专家委员会依据CSCO指南“更快、更新、更细”的制定原则，对肝癌全身治疗部分进行了更新。具体如下：
在晚期肝癌一线治疗策略选择的I级专家推荐中，新增两个方案：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）联合治疗和单药多纳非尼，均为1A类证据；在III级专家推荐中，新增多种以免疫治疗为主的联合治疗，包括仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗，也包括国产的卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂为主的系统化疗或阿帕替尼。
在晚期肝癌二线治疗策略选择中，更新内容也较多：I级专家推荐里新增今年3月在中国刚刚获批的卡瑞利珠单抗（2A类证据），并增加阿帕替尼作为1A类证据的I级推荐；在II级专家推荐里，上调卡博替尼的证据级别（从1B类调整至1A类），增加卡瑞利珠单抗为主的联合治疗，专家组推荐根据患者一线治疗的情况选择相应的联合治疗；在III级专家推荐里，新增今年美国FDA批准的双免疫联合治疗，即纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。
总体而言，晚期肝癌一线和二线治疗策略的更新主要有两个方面：
1.明显增加了以新型免疫治疗为主的方案，包括免疫治疗单药和以免疫治疗为主的联合治疗；
2.新增了针对中国患者、积累了中国肝癌人群数据和经验的国产原研药物，包括阿帕替尼、多纳非尼以及卡瑞利珠单抗。
浅谈免疫治疗的“主力*”与“后备*”
新版《指南》较大变动点为增加更多免疫治疗为主的联合治疗，这也集中体现了晚期肝癌治疗领域的研究热点和发展趋势。其中一线免疫治疗作为指南1A类证据I级推荐，仅有罗氏公司的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗，即“T+A”方案。
“T+A”方案”的加入，是基于IMbrave研究的结果。这是一项开放标签、随机、平行对照的国际多中心Ⅲ期临床研究，自年11月在ESMO-Asia大会首次报告以来，就引起世人的瞩目，在今年的ASCO-GI以及捷克EASL肝癌高峰论坛上，又陆续公布了IMbrave研究中国亚组人群和生活质量的相关数据结果，最终全文于今年5月在《新英格兰医学杂志》发表。
IMbrave研究结果显示，“T+A”组12个月生存率达67.2%，而索拉非尼组为54.6%；两组中位无进展生存期（PFS）分别为6.8个月和4.3个月；预计缓解时间超过6个月的患者，在“T+A”组占87.6%，远高于索拉非尼组的59.1%。
更为重要的是，在这项研究中，中国一共入组了例患者，为IMbrave研究做出了重要贡献。加上在中国扩展阶段入组的57例患者，最终纳入中国人群数据分析的患者为例。IMbrave中国亚组分析结果表明，“T+A”组较索拉非尼组显著降低死亡风险56%，疾病进展风险降低40%。而中国人群安全性与全球人群一致。总体而言，对于预后更差的中国人群，“T+A”给我们带来了雪中送炭的效果，疗效更好，令人意外和惊喜。
以上内容均充分证实“T+A”方案在有效性和安全性上，明显优于此前已经作为一线标准十余年的索拉非尼，将成为造福肝癌患者的一线治疗新选择。
目前，还有多种免疫联合治疗的Ⅲ期研究正在紧锣密鼓的开展中，包括仑伐替尼联合帕博利珠单抗（LEAP-研究）、卡博替尼联合阿替利珠单抗（NCT）、度伐利尤单抗联合曲美木单抗（HIMALAYA研究）、卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗等。我们也期待这些III期研究结果会给肝癌患者带来更多有效的联合治疗的组合。
用好免疫治疗“新武器”
第一，充分熟悉“新武器”。以免疫检查点抑制剂为主的新型免疫治疗在肝癌中的应用越来越广泛，指南也新增了多种以免疫治疗为主的联合治疗。作为肿瘤专科的临床大夫，需要了解、熟悉免疫治疗的作用机制、用法用量、各种药物和联合方案适应证、禁忌证等，才能更好地给患者进行治疗。
第二，注意不良反应的防治。免疫治疗不良反应与传统化疗、分子靶向治疗的不良反应机制不同、临床表现不同，治疗策略也明显不同。在用药前需对免疫相关不良反应有深刻认识；无论是预防、评估和治疗，还是检查、监测，都要了如指掌。只有在提高疗效的同时，把不良反应降到最低，才能给患者带来更好的获益。
第三，考虑中国患者的特殊性。与欧美国家不同，中国的肝癌患者往往合并有基础肝病，因此在治疗和不良反应的防治上都需要注意对基础肝病进行全程管理。比如，对于合并HBV感染的患者，需要预防性抗病*治疗，并在HBV-DNA低于IU/mL后再开始免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗。又比如，当出现肝功能损害时，如果考虑为免疫性肝炎，需要进行全面的鉴别诊断，充分考虑如下问题：是否是因为肝脏肿瘤进展；真正的免疫相关不良反应；其他因素的可能，包括乙肝或丙肝病*再激活、其他疾病导致的肝脏损伤（如脂肪肝、酒精肝等）、其他药物特别是迷信“偏方、秘方”而导致的肝损伤、自身免疫性肝炎等。
免疫联合有望助力肝切除和介入辅助治疗
临床资料表明，肝癌术后复发率较高，据统计5年复发率高达60%～70%，是阻碍肝癌患者获得长期生存的重要原因。但是目前尚无公认的辅助治疗方案，虽然已有TACE、中医中药、CIK细胞等用于辅助治疗，但循证医学证据级别都不高，亟待突破。
免疫治疗杀伤肿瘤细胞，遵循零级动力学规律，即一定数量的免疫细胞杀灭一定数量的肿瘤细胞。对于接受过根治性治疗的患者，肉眼可见病灶被手术、放疗、消融等局部治疗祛除，可能残存的肉眼不可见微小转移灶，更适合免疫治疗的作用机制去发挥作用，从而消灭可能潜在的癌细胞，降低复发转移的风险。
目前在免疫治疗晚期肝癌中已显示出良好疗效，有理由相信，其在早期肝癌特别是根治性治疗后的辅助治疗，也会发挥重要的作用。罗氏公司“T+A”方案用于局部治疗后具有复发高危因素的肝癌患者的III期临床研究已经开始，而其他检查点抑制剂包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗等药物，都正在进行辅助治疗的临床研究。非常期待有关研究结果能给我们带来一个真正有效降低复发转移风险、改善长期生存的治疗方案。
以指南推动临床实践，以宣教促进公众认知
新版指南推出之后，在秦叔逵教授和樊嘉院士等著名肝癌专家的带领下，将会开展一系列指南巡讲或解读活动，帮助广大基层医师在短期内更好了解目前肝癌治疗现状、进展、研究方向以及治疗策略的变化，进一步提高我国原发性肝癌的诊治水平和规范化。
同时，也希望医药相关新闻媒体通过宣传来提高公众对肝癌诊疗的认知。肝癌号称“癌中之王”，传统的观念认为晚期肝癌无药可治，或虽然有药但疗效也很差，治和不治差不多。为改变百姓心目中这些根深蒂固的观念，需要媒体宣传的不断努力。期待新闻媒体加强肝癌科普宣传，让更多百姓知道晚期肝癌治疗领域已发生了翻天覆地的变化，患者的生存期也在逐步延长；部分早期研究显示晚期肝癌一线治疗的中位OS可达22个月，二线治疗中位OS也可达22.8个月。现在对于晚期肝癌患者来说，已经有了更多的选择和希望。
另外，我们欣喜地得知，CSCO积极响应国家号召，逐步完善对患者的服务和教育工作，宣传普及科学的防癌抗癌知识，并将制定科普版的指南，便于患者及家属的理解，肝癌版的患者教育手册也即将出版，值得期待。
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专家简介
龚新雷
医院秦淮医疗区肿瘤科副主任医师
中国科技论文统计源期刊、中文核心期刊《临床肿瘤学杂志》编辑部主任；
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、智慧医疗、食管癌青年专家和肿瘤微创外科专家委员会委员；
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会委员；
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会委员。
主要从事肿瘤内科临床与科研工作，对消化系统肿瘤尤其是肝胆胰肿瘤的药物治疗有丰富的临床经验。参与多项省部级和*队重点科研课题，参加多项国际、国内新药临床研究。在国内外学术期刊发表科研论文30余篇，参编肿瘤内科学术专著8部，参译2部。获中国人民解放*科技进步二等奖和医疗成果三等奖各1项，江苏省科技进步一等奖1项，江苏省抗癌协会肿瘤医学科学技术一等奖1项。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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