◆◆◆
专注乙肝肝癌
益肝康
ID:edjiankang
助益肝脏健康
推荐阅读肝癌使用已上市PD1单抗的推荐用法及费用汇总肝癌靶向药PD1单抗相关药品使用说明书肝细胞肝癌的免疫治疗进展
肝癌发病率自年以来增加了两倍，而且增长速度比其他癌种都快，自年以来死亡率每年上升3%。年，肝癌分别为男性和女性癌症死亡的第五大和第七大原因。年，FDA批准口服多激酶抑制剂索拉非尼用于晚期HCC患者，这是近10年来FDA批准的唯一治疗方法。自年以来，晚期HCC治疗药物迎来爆发，有6种药物被批准用于晚期HCC的一线二线治疗。下面益肝康给大家详细介绍目前已批准HCC适应症的各种靶向药和免疫治疗药物。
一线方案虽然对晚期HCC有多种治疗方法，但在临床试验中纳入的患者群体和这些药物的*性特征存在差异(表1)。在一线治疗中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)，索拉非尼(Sorafenib)和乐伐替尼(Lenvatinib)显示的中位总生存期(OS)都约为1年，均明显优于安慰剂。
索拉非尼
索拉非尼作用于血管内皮生长因子受体2和3，血小板源性生长因子(PDGF)β，快速加速纤维肉瘤同源体B。BRAF)、肥大/干细胞生长因子受体(KIT)和快速加速纤维肉瘤/丝裂原活化蛋白/细胞外信号相关激酶(RAF/MAP激酶/ERK)信号通路，并在初治患者(肝功能Child-PughA)系统治疗中通过随机、安慰剂对照的III期SHARP临床试验进行评估。索拉非尼的总有效率(ORR)为2%，疾病控制率(DCR)为43%，进展时间(TTP)为5.5个月，OS中位数为10.7个月，与安慰剂相比，均有统计学意义。在Asia-Pacific(亚太)临床试验中也看到了类似的疗效，尽管疗效幅度较小(OS，6.5个月；TTP，2.8个月；ORR，3.3%；DCR，35.3%)。SHARP试验中最常见的*性是腹泻、疲劳、手足综合征(HFS)、皮疹/脱皮和厌食；高血压发生率为5%。停止治疗或减少剂量的最常见原因是胃肠*性、疲劳和皮肤相关事件。索拉非尼不受患者基础肝功能、甲胎蛋白(AFP)水平、体力状态、疾病范围、分期或前病因学的影响，都能提供相应的疗效。在纳入肝功能为Child-PughB(尤其是B8或B9)患者的研究中，不良事件有所增加，而且在这一人群中药物的停用率更高(肝功能Child--PughA或B患者分别为40%和29%)。索拉非尼的剂量为每次mg（2×mg）、每日2次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。该药于6年9月在中国获批上市，目前已经纳入国家乙类医保目录。不过，索拉非尼效果并不理性，耐药时间较短且副作用较大，平均只能延长肝癌患者2.8个月左右的生存时间。推荐阅读HCC伴门脉侵犯:多吉美+肝动脉灌注化疗OS延长近1倍国产仿制多吉美真的要来了！新药多纳非尼介绍~索拉非尼(多吉美)说明书拜耳版
乐伐替尼
随机的III期REFLECT临床试验显示，在未接受过系统治疗的晚期HCC患者中，乐伐替尼与索拉非尼相比具有非劣性。乐伐替尼针对VEGF受体1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、PDGF受体α、KIT和转染期间重排(RET)，并根据患者体重服用不同剂量(依据药代动力学)。研究受试患者要求肝功能为Child-PughA，但如果50%或更多的肝脏受累于肿瘤或有主要的门静脉或胆管受侵犯则被排除在外，由此产生的受试患者群体的预后可能要好于索拉非尼的SHARP试验。虽然乐伐替尼和索拉非尼具有相似的平均OS，分别为13.6个月和12.3个月(风险比分别为0.92；95%CI，0.79~1.06)，但ORR(24%vs.9%)、DCR(75.5%vs.60.5%)和中位TTP(8.9vs.3.7个月)都是乐伐替尼表现更优。两种药物不良事件的发生情况不同：乐伐替尼有更高的高血压、食欲下降、体重下降、疲劳和甲状腺功能减退发生率。索拉非尼组手足综合征(HFS)和腹泻率较高。生活质量受到两种药物的影响相似，虽然乐伐替尼对角色功能、腹泻、疼痛、体像、营养、疲劳和性功能的影响较小。此外，由于患者生活质量随着疾病的早期进展而下降，提示乐伐替尼对患者生活质量的影响较小，可能是因为乐伐替尼对疾病持续控制所致。乐伐替尼的剂量为患者体重60Kg，12mg，口服，每日一次；患者体重60Kg，8mg，口服，每日一次。乐伐替尼由日本卫材公司独立研发，年9月在中国获批上市，目前还未纳入医保。
推荐阅读
乐伐替尼治HCC伴门脉癌栓达CR，生存期71个月~
肝癌一线靶向药“乐伐替尼”真实疗效如何？！
乐伐替尼：肝癌患者服用方法及副作用处理
乙肝病*阳性的肝癌患者，仑伐替尼或为优选方案！
二线或以上方案在接受过一线治疗的晚期HCC患者中，约有三分之一适合接受二线治疗；中位OS约为26个月，3年生存率约为31%。目前已有三款靶向药(瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗)和两款PD1单抗(纳武单抗[O药]和派姆单抗[K药])获FDA批准用于二线或更后期的HCC治疗。
瑞戈非尼
口服TKI瑞戈非尼主要针对VEGF受体1-3、PDGF受体、FGFR、KIT、RAF、BRAF和RET，比索拉非尼相对这些通路的抑制作用更强。RESORCE试验随机将曾接受过索拉非尼治疗并经影像学确认进展的HCC患者(Child-PughA)分配到瑞戈非尼或安慰剂组。符合条件的患者必须在接受过28天中有20天耐受至少毫克/天的索拉非尼，如果因*性或其他治疗而停用索拉非尼则排除在外。在ORR为11%和DCR为65%的情况下，瑞戈非尼将OS提高到10.6个月，而安慰剂组为7.8个月(p.)。RESORCE研究的探索性分析显示，从既往索拉非尼治疗开始，索拉非尼和瑞戈非尼序贯治疗方案可使肝癌患者中位生存时间延长至26个月。这对于苦无实质进展已久的肝癌内科治疗无疑具有突破性意义。该受试患者人群的不良反应包括手足反应综合症、腹泻、疲劳、高血压和厌食症。有大约50%或更多受试患者因不良反应调整剂量，最常见的是皮肤反应和天冬氨酸氨基转移酶/谷氨酸氨基转移酶水平的升高。然而，在接受安慰剂的患者中肝功能障碍发生率总体上更高。随后的分析表明，3级或更高级别的不良事件在先前要求对索拉非尼进行剂量调整的患者中更为常见；一项针对接受过索拉非尼治疗再使用乐伐替尼的HCC患者的回顾性研究也发现了类似的结果。瑞戈非尼的推荐剂量为60mg（4x40mg），口服，一日一次，28天为一个周期，每个周期的第1-21天服药，即服药三周后停药一周，再继续。该药由拜耳制药公司研制，年3月在中国获批上市，目前已经纳入国家乙类医保目录。
推荐阅读
索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗3年生存率达58.4%！瑞戈非尼说明书拜耳版瑞戈非尼的有效替代给药模式探索
卡博替尼
卡博替尼是第四种口服TKI，主要针对VEGF受体1-3、肝细胞生长因子(MET)和Axl受体酪氨酸激酶(Axl)。在卡博替尼与安慰剂的随机III期CELESTIAL临床试验中，卡博替尼的无进展生存期为5.2个月，DCR为64%，OS中位数为10.2个月，ORR为4%，死亡风险比0.76。27%的患者曾接受过两种系统治疗方案，表明这种药物在二线和二线之后的治疗都是有效的。在过往只接受过索拉菲尼治疗的亚组中，卡博替尼组的中位总生存期为11.3个月，中位无进展生存期为5.5个月，而安慰剂组分别为7.2和1.9个月，死亡风险比和疾病进展风险比分别为0.70和0.40。最常见的不良反应是腹泻、食欲减退、手足反应综合症、疲劳、恶心和高血压；手足反应综合症和腹泻是导致卡博替尼剂量改变的最常见不良反应。虽然卡博替尼推荐的每日剂量为60毫克，但研究的中位平均每日剂量为35.8毫克，因为62%的接受卡博扎替尼治疗的患者要求减少剂量。卡博替尼治疗改善了患者的长期生活质量，虽然在治疗开始时生活质量有所下降，但在治疗第天后与安慰剂组相比，患者的生活质量有所提高。卡博替尼的推荐剂量为每日一次共60mg，饭后或饭后2小时口服。该药于年在美国首批，目前还未在中国上市，但十分昂贵，每月1.6万美元左右，不过国内有仿制药在研。
推荐阅读
HCV肝癌使用卡博替尼要慎重
卡博替尼数据显示副作用可预测疗效
卡博替尼(XL)使用说明书
雷莫芦单抗
雷莫芦单抗是一种抗VEGF受体2的单克隆IgG1抗体，最初作为二线治疗未经选择的肝癌群里时并没有改善的患者的总生存期(REACH试验)，该实验主要针对的是已接受过索拉菲尼系统治疗失败的肝细胞癌患者。结果显示雷莫芦单抗组与安慰剂组对比，中位总生存期分别为9.2月和7.6月，死亡风险比为0.87，p=0.14，OS虽有改善但无统计学意义。研究人员随后对REACH数据进行了进一步分析，其中包括一项亚组分析，在亚组分析中，对于那些AFP超过ng/ml的高危患者中，雷莫芦单抗组的中位总生存时间为7.8个月，安慰剂组只有4.2个月，几乎翻了一倍，有显著的统计学差异。该分析表明基线AFP高表达的患者使用雷莫卢单抗OS获益。随后，第二阶段的III期安慰剂对照研究(REACH-2试验)显示雷莫芦单抗二线治疗AFP≥ng/mL的晚期HCC患者(肝功能Child-PughA)时改善了患者的总生存期(8.5个月vs.7.3个月；p=0.)、无进展生存期中位数(2.8个月vs.1.6个月；p0.)和DCR(59.9%vs.38.9%；p=0.)、疾病控制率(59.9%vs.38.9%)，雷莫芦单抗治疗使患者总生存期延长1.2月，中位随访时间为7.6月。治疗大约3个月后，雷莫芦单抗的疗效变得更明显。与口服TKI药物不同，使用雷莫芦单抗的胃肠道和皮肤*性并不常见；最常见的不良反应是疲劳、外周水肿、高血压和食欲减退。雷莫芦单抗在治疗期间并没有延缓病人报告症状的恶化。雷莫芦单抗的推荐剂量为8mg/kg，大于60分钟静脉输注，每2周1次。该药于年5月11日在美国获批肝癌适应症，目前还没有在中国内地上市。
推荐阅读
雷莫芦单抗：二线治疗肝细胞癌的靶向药
雷莫芦单抗：女性肝癌患者需更多数据指导
VEGFR抑制剂：雷莫芦单抗中文说明书
纳武单抗(O药)
针对PD-1的免疫检查点抑制剂PD1单抗在已接受过索拉非尼治疗的患者中也显示出了活性。在一项I期单臂临床试验中，纳武单抗(欧狄沃，O药)对已接受过系统治疗后疾病进展以及拒绝或不耐受索拉非尼的HCC患者(肝功能Child-PughA或B7)的中位生总存期为15个月，ORR为20%，DCR为64%，应答持续时间中位数为9.9个月。无论是否接受过索拉非尼治疗或病因，患者对纳武单抗的应答都是相似的。纳武单抗在肝功能Child-PughB7或B8的HCC患者人群中显示出良好的安全性，且ORR为10.2%，DCR为55%，中位总生存期为7.8个月。最常见的不良反应是皮疹、疲劳、瘙痒和腹泻。5%~30%的患者出现了天冬氨酸氨基转移酶/谷氨酸氨基转移酶水平的升高，纳武单抗由于给药量更高(以体重为基础的给药策略)而出现相应副作用的患者比例更高。尽管潜在的肝硬化导致中度肝功能障碍，但只有8％的患者出现了肝脏不良反应。纳武单抗的推荐剂量为3mg/kg/2周(最新批准方案为mg/2周或mg/4周)，每个治疗周期的第1天静脉输注，每次输注30分钟。纳武单抗已经在国内上市，但未获批肝癌适应症，有两种规格:mg和40mg，价格：(mg)、(40mg)，暂未纳入医保。
推荐阅读
PD-1单抗：O药一线治疗肝癌III期临床数据首次公布
施贵宝PD-1单抗：欧狄沃(O药)使用说明书
O药+Y药双免疫二线治疗疾病控制率54%，完全缓解率8%
肝癌使用已上市PD1单抗的推荐用法及费用汇总表
派姆单抗(K药)
同样的，在一项II期单臂临床试验中，帕姆单抗(可瑞达，K药)被用于治疗曾接受索拉非尼治疗并进展或对索拉非尼不耐受的HCC患者(肝功能Child-PughA)，该研究纳入例晚期HCC患者，结果显示ORR为17%，其中1%患者完全缓解，DCR为62%，中位总生存期为12.9个月。其中，89%的患者缓解期超过6个月，56%患者缓解期超过12个月。与纳武单抗一样，最常见的不良反应是皮疹、疲劳、瘙痒和腹泻。在KEYNOTE-试验中，例患者中76例（73％）产生不良反应，16例（15％）患者反应严重。患者可依据不良反应的严重程度，停用派姆单抗，并配合皮质类固醇激素给予治疗。派姆单抗的推荐剂量为mg/3周，30分钟静脉滴注，每3周一次；纳武单抗已经在国内上市，但未获批肝癌适应症，有两种规格:mg/4ml，价格：元/mg，未纳入医保。
推荐阅读
默沙东PD1单抗：可瑞达(K药)使用说明书
新消息
第三款晚期肝细胞癌一线治疗方案快要来咯~
ASCO:晚期肝细胞癌值得
