精准医疗时代，肝癌患者的治疗需求仍未被充分满足，患者的生存获益仍不够理想。免疫治疗的出现极大地改变了晚期肝癌治疗的格局。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的国内首个申请晚期肝癌适应证的PD-1单抗。循证研究和临床实践一致证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的治疗策略具有协同增效作用，使肝癌患者得到了治疗获益。近日适值CSCO召开之际，华中医院袁响林教授和医院徐立教授接受了本报专访，两位专家对当下进行的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的国际多中心Ⅲ期临床研究给予了殷切期待，并对免疫治疗的未来发展方向阐述了各自的观点。
研究概况
I期研究：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于肝癌、胃癌、胃食管结合部癌的探索性研究
研究设计
分为Ia和Ib两个阶段，研究对象为索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者，以及胃癌、胃食管结合部癌患者。Ia阶段的主要研究目的是探索Ⅱ期试验的推荐剂量。试验设计阿帕替尼的爬坡剂量为mg、mg、mg，QD。卡瑞利珠单抗使用固定剂量，mg，Q2W。Ib阶段使用Ia阶段的推荐剂量（阿帕替尼mg/d+卡瑞利珠单抗mg，Q2W）进行研究，主要目的是探索药物疗效和安全性。
研究结果
Ia、Ib阶段共有43例患者入组，其中18例为肝细胞癌患者（%HBV阳性）。16例可评价疗效的患者ORR和DCR分别为50%和93.8%，其中阿帕替尼mg组中位无进展生存期（mPFS）为7.2月，mOS尚未达到。8例患者部分缓解（PR），7例患者仍在治疗，其中5例治疗时间超过49周。PD-L1表达≥20%的患者获益更多。安全性可控。
II期研究
在I期研究的基础上,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的前瞻性、开放性、单臂、多中心II期临床研究已完成例入组（其中，例为既往经过标准治疗失败，70例为不愿接受或无法承受索拉非尼治疗患者）。使用卡瑞利珠单抗3mg/kg，Q2W+阿帕替尼mg/d的治疗方案，研究主要终点是ORR。
III期研究
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌是国内首个PD-1抑制剂的随机、对照、开放、国际多中心III期临床试验，在中国、美国、欧洲同步启动,目前已参与中心29家。计划入组例（中国例，美国欧洲等地例）试验对象随机分为两组，一组使用卡瑞利珠单抗mg,Q2W+阿帕替尼,mg/d，另一组使用索拉非尼mg*2/d。研究的主要终点是OS和PFS。
研究者说卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼期待满满
近些年肝癌免疫治疗取得的进展较大，特别在免疫治疗联合TKI抗血管靶向药物方面硕果累累。在国际上，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗、仑伐替尼联合帕博利珠单抗等免疫联合靶向治疗组合，被FDA授予晚期肝细胞癌的突破性疗法的认证。纵观国内，由我国自主研发的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的治疗方案，也在肝癌患者中初步取得了良好效果，16例肝癌患者的治疗有效率达50%。另外，研究入组的肝癌患者其乙肝表明抗原均为阳性，这也更符合我国以HBV感染为主要病因的肝癌疾病特点。
在前期研究的基础上，医院全*肿瘤中心秦叔逵教授又联合麻省理工学院开启了一项全球性、多中心Ⅲ期临床研究，华中医院也是参与单位之一。该研究刚刚起步，我院入组的几例患者观察到治疗副反应较轻，患者耐受性良好。与昂贵的进口药物相比，卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的可及性更强，并且患者耐受性良好，有望为我国广大肝癌患者带来巨大福音。
靶向药物联合免疫治疗——改变了肝癌治疗模式
秦教授在年ESMO大会最新突破性进展专场上口头报告了一项卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的国人晚期肝细胞癌（HCC）的全国多中心II期临床注册试验。此次，CSCO期间又公布了最新数据。研究显示，卡瑞利珠单抗二线及以上治疗的ORR为14.7%，6个月OS率为74.4%，中位OS为13.8个月。这个研究结果让人鼓舞，也为国人特色的肝癌治疗提供了更有力的证据。后续秦教授又陆续启动了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的Ⅲ期临床研究，以及联合化疗用于晚期肝癌的临床研究等。
免疫联合治疗将或成为肝癌系统治疗的大势所趋，尤其是分子靶向药物联合免疫治疗方案的结合，其不仅获得更优的疗效且不良反应较轻，是当前肝癌治疗研究的焦点。恒瑞制药的艾瑞卡及艾坦的组合方案布局了晚期肝癌I~III期临床研究，目前最新的数据显示联合方案用于晚期肝癌的总体有效率可达50%，这几乎可与肠癌或胃癌化疗的疗效相媲美，可谓是改变了肝癌的治疗模式及预后，改变了肝癌治疗的格局与现状。甚至，在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的基础上，我们临床上也可以加上放疗、介入治疗等多种手段联合治疗的探索，欣喜的发现部分患者也能通过积极的转化治疗，由不能切除病例转为可切除病例，获得更多生存获益的机会。
卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合：中国肝癌患者的福音
我参与了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肝癌患者的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，其中II期是在索拉非尼治疗失败患者中开展的二线治疗研究、III期是对比索拉非尼的一线治疗研究。在开始Ⅱ期临床研究前，我们考虑到肝癌患者多有肝硬化或食管胃底静脉曲张，因此比较担忧药物的耐受性问题。例如卡瑞利珠单抗的反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）、还有过往研究中阿帕替尼mg,QD剂量组的一些不良反应，部分患者因无法耐受而无法继续接受治疗。
然而最终的研究结果令人非常惊喜。根据I期研究的结果，卡瑞利珠单抗（mg，vi，Q2W）与阿帕替尼（mg，po，QD）联合后，前者相伴的RCCEP的发生率非常低。我们在试验中还有一个有趣的发现，有2例患者因严重腹泻在停用或减量阿帕替尼后，其卡瑞利珠单抗相伴的RCCEP加重，但当阿帕替尼恢复用药后，RCCEP又重新得到抑制。这说明卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合可以互相弥补各自的不足，这是我们开始研究之初没有预料到的。
目前，免疫检查点抑制剂与TKI靶向药物的联合可谓是晚期肝癌治疗领域的亮点。国产卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合方案的疗效几乎可以与进口同类药物的联合方案相媲美，这也是中国医生及患者的福音。另外，按照目前的药品价格，卡瑞利珠单抗与阿帕替尼1年的治疗费用不超15万元，药物可及性高。我们中心有2例患者接受联合治疗达1年以上，疾病呈持续缓解状态。对于这种达到完全缓解（CR）的患者，何时减量甚至停药是我们关心的下一个问题。另有1例患者因为治疗效果好，肿瘤缩小明显，半年后患者主动要求退出研究。停药至今超过半年，患者持续处于部分缓解（PR）状态，这说明部分患者采用联合治疗，停药后的疗效仍能维持较长时间。这个例子给我们临床医生带来了极大鼓舞，因为现有的靶向治疗药物索拉非尼、仑伐替尼等均无停药期限。只要患者能耐受，这些靶向药物就需要长期服用。联合方案如果能在停药后仍可保持较长时间的缓解，将给患者和医生带来更大的信心。
精准选择获益人群，探索疗效预测指标
联合治疗极大地影响了肝癌的治疗格局。PD-1抑制剂单药治疗的ORR不超过20%，免疫联合靶向方案可将ORR提升至30%以上，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的ORR很可能将超过50%，这将是肝癌治疗领域的重大突破。虽然目前我们还没有联合治疗OS获益的数据，但是ORR的提升将为患者带来更多转化治疗的机会。
筛选受益人群是目前肝癌治疗领域亟待解决的问题。这方面肝癌总体落后于其他瘤种。到目前为止，肝癌领域还缺乏切实可用的疗效预测指标。PD-L1表达、TMB、MSH等指标究竟在肝癌中有无预测价值，或者怎么检测其结果才比较可靠，这些均有待进一步研究探索。
相关病例
（徐立教授所在中心分享）
患者情况
肝癌伴门静脉癌栓，切除术后行FOLFOX方案门静脉灌注化疗，术后复发伴腹腔多发转移。
诊疗经过
复发后参加卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗试验。治疗前肝内病灶最大40mm，腹腔转移瘤最大径mm，AFP.2ng/ml。治疗半年后复查，CT示肿瘤内部强化基本消失(RECIST1.1评价为SD;mRECIST评价为PR)，AFP降至18.69ng/ml，此后AFP波动于正常值至75ng/ml，影像学评价维持不变。治疗期间患者曾出现手足综合征、高血压等不良反应，但均为轻中度。将阿帕替尼减量（调整为mgqdD1-D5，D6-7停用），卡瑞利珠单抗持续使用，至-9-17患者已使用17个周期，一般情况良好，ECOG评分为0，肝功能基本正常，体重增加5kg。
诊疗体会
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对进展期肝癌的肿瘤控制效果肯定，且整体耐受性良好。将阿帕替尼减量后，还能进一步减少治疗中的不良反应，而疗效未受影响。免疫与靶向的联合方案在肝癌治疗中优势初现，未来有望成为肝癌治疗的主流。
整理丨中国医学论坛报苏措
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