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精准治疗肝癌需要肿瘤个体化用药基因检测 [复制链接]

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关于癌症

癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称,常使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。癌症是全球发病和死亡的主要原因,年全球约有万新发癌症病例和万例癌症相关死亡(图1)。其中,中国癌症发病人数约为.5万,约占全球癌症发病人数的21.5%,癌症死亡人数为.5万,约占全球癌症死亡人数的26.9%。预计今后二十年全球新发病例数将增加约70%[1]。

图1年全球新增及死亡癌症病例数估计

全世界每年约60%的癌症新病例发生在亚洲、非洲、南美洲和中美洲,而这些地区约占全世界癌症死亡数的70%(图1)。具体到中国来说,中国的癌症发病率接近世界平均水平,但死亡率却远高于世界水平。中国工程院院士、中国抗癌协会副理事长程书钧说,美国近些年来癌症的发病率有所下降,其5年生存率已达到60%至70%,而我国癌症患者5年生存率仅为30%左右。除了我国患者在发现时多处于难以救治的癌症中晚期外,发达国家和发展中国家在癌症个体化诊疗领域的差距也是导致后者死亡率高居不下的主要因素之一。

因此,如何早期发现癌症及其致病原因,并找到合适的治疗药物成为了癌症治愈的关键。随着基因测序技术的不断发展,欧美等发达国家已逐渐发现各种癌症致病基因,并利用基因检测技术指导药物研发和使用。自年起,基因检测技术在癌症治疗领域的应用正逐步扭转美国癌症患者生存局面。

癌症与基因

基因是具有遗传效应的DNA片段,是控制生物性状的基本遗传单位。基因通过指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息,从而控制生物个体的性状表现。疾病的发生通常是基因、环境共同作用的结果。

世界卫生组织发表的《全球癌症防治白皮书》明确指出:癌症是基因病,防治癌症,必须从癌症的病因——基因入手。

癌症是基因病变的结果,基因突变的类型包括:单点突变、插入/缺失、拷贝数变异和基因重排(图2)。

图2基因突变类型

靶向治疗

基因组不稳定和突变是癌症产生的遗传基础,与炎症共同促进了肿瘤生物学能力的获得[2],包括:无限增殖、逃避生长抑制、躲避免疫摧毁、无限复制、侵袭与转移、诱导血管生成、抵抗细胞死亡和细胞能量代谢异常(图3)。

靶向治疗是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌分子标记物来设计相应的治疗药物(图3),药物进入体内会特异地选择药物靶标相结合并发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

图3癌症的标志性特征和基于分子机制的靶向治疗

从20世纪90年代末至今,越来越多的癌症治疗靶标被发现。以肺癌为例,已开发出多种靶向治疗药物并大大改善了其治疗状况(图4)。现在普遍认为靶向治疗相比于传统的化疗,通常更有效并且*性较小[3]。

图4肺癌分子分型与治疗靶标

个体化治疗

每个患者的肿瘤在基因水平都是独一无二的,靶向治疗需要在深入了解基因突变频谱的基础上制定个体化治疗方案。与传统治疗相比,个体化治疗帮助医生和患者在最短的时间内选择最适合的药物,避免因反复尝试药物/方案造成的治疗时机延误和金钱浪费(图5)。

图5肿瘤个体化治疗与传统治疗

肿瘤基因组测序

肿瘤是由遗传因素、环境因素等多因素导致的复杂疾病。因其个性化的特点,每个人甚至同一个人的不同细胞都具有独特的遗传突变,从而加大了其治疗的难度。而肿瘤个体全基因测序技术的发展带来了新的契机,它不仅可以加速揭开癌症的病因及机制,更进一步使个性化医疗成为现实。

肿瘤治疗的疗效差异与患者体内的基因变异密切相关[4]。通过基因测序可以根据患者个体特征选择合适的药物甚至发现新的治疗方案。基因检测在肿瘤治疗中应用的成功案例很多,例如:

?肺癌大样本(例)临床试验表明,通过基因检测制定个体化靶向治疗方案,患者平均生存期有效延长近50%[5]。

?基因组测序阐明晚期肾癌靶向药物依维莫司(Everolimus)治疗膀胱癌的作用机制,进一步证明了高通量测序在肿瘤个体化治疗中的重要性[6]。

目前,包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多个癌种的NCCN指南已经把基因检测纳入其中,推荐在靶向药物(吉非替尼、西妥昔单抗、曲妥珠单抗等)治疗前进行基因检测,以评估治疗方案的有效性;要求在化疗药物(如伊立替康)治疗前进行基因检测,以评估疗效及*副作用,并依此确定合适剂量。

全基因组检测技术

全基因组检测技术的流程主要是取配对的肿瘤和癌旁组织,提取高质量的基因组DNA,将基因组DNA随机打断成需要的相应长度的片段,随后进行DNA片段末端修复,在DNA片段的3’端加上“A”,然后连接文库接头,进行PCR,构建出文库进行测序。随后,测序下机数据与参考基因组进行比对,检测肿瘤基因组变异,并绘制出个体特异的突变频谱,用于后期进行个体化用药指导(图6)。

图6肿瘤基因组测序流程

技术优势

基因突变包括单点突变、插入/缺失、拷贝数变异和基因重排,这些不同类型的基因突变都是已经明确的致癌事件和临床药物治疗靶标(图7)。

图74类基因突变及其临床用药提示

目前临床常用的检测技术如免疫组织化学(IHC)和荧光原位杂交(FISH)通常只检测单一基因的特定突变类型;基于聚合酶链反应(PCR)的方法可实现对不同类型突变的检测,但只能针对已知突变进行设计,无法发现新的基因突变;基于一代Sanger测序可发现新的基因突变,但受限于通量无法获得完整的癌症基因突变频谱;基于外显子捕获的测序方法不容易检测到拷贝数变异,对于大片段的基因重排更是无能为力。

肿瘤基因组测序基于目前最先进的二代高通量测序方法,对全基因组水平所有类型基因突变进行一次性系统检测,并绘制出个体特异的突变频谱,用于指导后期个体化用药。因为全基因组检测不漏检任何信息,从而可以有效避免单一基因或多基因检测信息缺失导致的治疗方案不准确或可选药物少。

肝癌基因组测序

随着越来越多的肝癌基因组被测序,人们对肝癌基因组的变异频谱也有了大致的认识。近期发表的一篇综述对肝癌基因组变异频谱做了一个总结[7],肝癌中最高频的突变主要集中在TERT,TP53,CTNNB1,ARID1A和ARID2等基因,这些突变往往成为驱动癌症发生发展的重要因素。同时,也发现诸如IDH1/2、EGFR、KRAS、PIK3CA、PTEN等促癌或抑癌基因的低频突变,以及部分促癌基因的拷贝数扩增变异(表1)。

表1肝癌基因突变频谱

虽然肝癌基因组的研究成果不断被发表,但目前针对肝癌患者的靶向药物仍只有索拉菲尼,且效果不甚显著。综合之前的研究成果,我们发现在肝癌患者中某些高频突变基因和代谢通路,其对应着一些潜在的靶向药物(表2)。如果应用全基因组测序技术,对每一位肝癌患者的基因组进行测序和解读,便能够找到这些适用的靶向药物,从而对每一位患者实现精准的靶向治疗。

表2分子水平异常及对应靶向治疗

研究案例

对88例中国肝癌患者进行全基因组测序,全面分析其突变频谱(单点突变、插入/缺失、拷贝数变异和基因重排),挖掘治疗靶标[8]。研究发现仅30.68%(27/88)的患者存在肝癌靶向药物索拉非尼靶标突变,提示其余约70%患者不具有该药物敏感性。进一步分析发现87.5%(77/88)的患者含有FDA批准的71种肿瘤靶向治疗药物的靶标突变,其中56.82%(50/88)的索拉非尼不敏感患者可能从其它肿瘤靶向药物获益。该研究表明了肝癌个体化用药的可行性和必要性。

参考文献

[1]WorldCancerReport.

[2]HanahanDWeinbergRA.Cell.;(5):-74.

[3]PaoWHutchinsonKE.NatureMedicine.;18:-.

[4]KandothC,etal.Nature.;:67.

[5]JohnsonBE,etal.JClinOncol.;s.

[6]LyerG,etal.Science.;:.

[7]BruixJ,etal.JHepatology.;62:S-S.

[8]KanZY,etal.GenomeRes.;23:.

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