近日，ASCO召集专家组，对已发表的晚期HCC（肝细胞癌）系统治疗III期随机对照试验(-年)进行了系统回顾，并为这一患者群体提供推荐一线到多线的治疗方案。今天就一起来看看ASCO晚期HCC系统治疗指南（年），共同学习晚期HCC多种治疗选择。HCC发病概况年，全球约有67万HCC新发病例，并且62.5万人死于HCC。HCC占原发性肝癌病例的75%-85%，是全球每年癌症死亡的第四大原因。据估算，年美国肝癌将约有42,例新发病例和约30,例死亡。HCC的危险因素主要包括慢性病*感染（乙型/丙型肝炎病*）、酒精性肝病、*曲霉素摄入、病态肥胖及糖尿病等。不同国家和地区HCC主要风险因素有所差异，亚太地区HCC患者约占全球四分之三，乙肝肝炎感染是其主要危险因素。晚期HCC治疗概况早期HCC患者可以采取手术切除、肝移植、射频/微波消融等根治治疗手段，局部进展期患者可以选择TACE、TAE、TARE等介入治疗。晚期HCC患者诊断时即处于无法治愈阶段，预后较差，且在很长一段时间缺乏有效改善患者生存的药物。直至酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）索拉非尼横空出世后，两项大规模、Ⅲ期随机对照研究——SHARP和Oriental奠定了索拉非尼在HCC治疗中的地位，特别是Oriental的研究结果，使索拉非尼在中国晚期HCC患者治疗中的应用获得了循证医学依据。美国NCCN指南和中国《原发性肝癌诊疗规范》均推荐索拉非尼为全身治疗首选方案，世界胃肠病学组织、亚太肝脏研究协会等其他权威机构推荐意见一致。此后的10年时间，绝大多数靶向新药研究均以失败告终。指南推荐要点：靶向vs.免疫，先选谁？一线治疗晚期HCC一线推荐方案注*：「T+A」方案即阿替利珠单抗，即「T药」(英文商品名Tecentriq,英文通用名AtezolizumabInjection)与贝伐珠单抗，即「A药」（英文商品名Avastin，英文通用名BevacizumabInjection)。推荐理由基于IMbraveIII期RCT的结果，在Child-PughA级患者中，该研究将T+A药与索拉非尼进行了比较(OSHR,0.58)。但应更谨慎治疗门脉高压的晚期HCC，因为贝伐珠单抗相关出血并发症的风险更大。为此，本试验患者被要求在试验开始后6个月内进行胃镜检查（观察食管-胃-十二指肠情况），必要时接受食管静脉曲张治疗。即便有些患者在6个月窗口期外已被诊断静脉曲张，并正在接受治疗（例如，适当剂量的非选择性β受体阻滞剂)，和/或被临床肝病专家认为是低风险静脉曲张出血的患者，仍然推荐在「T+A」治疗之前行胃镜检查。对于较晚期肝硬化患者使用TKIs治疗可能疗效较差，所以建议认真选择患者，如选择仑伐替尼或索拉非尼治疗，取决于医生和患者的沟通,包括病史、经济因素、治疗预期目的与疗效等。多项Meta分析显示，与HBV患者相比，索拉非尼对HCV患者更有利。REFLECT研究显示与索拉非尼相比，仑伐替尼可显著提高ORR和PFS改善患者生活质量，但两者总OS和不良反应事件发生率类似，仑伐替尼所致的高血压发生率较高，而索拉非尼的手足综合征发生率较高。总体而言，索拉非尼的反应率较低，但增加疾病的稳定性并改善了肿瘤影像学进展时间。二线治疗晚期HCC的二线治疗
注1：目前还没有关于「T+A」一线治疗后的数据发表。专家组认为最好是使用索拉非尼或仑伐替尼作为一线治疗失败的二线治疗，同时卡博替尼、瑞戈非尼也可作备选。
注2：把T+A作为二线治疗的大部分患者极有可能一开始无法使用该组合。另外迄今为止，二线治疗方案只在索拉非尼治疗后进行了评估，由于索拉非尼和仑伐替尼都属于TKIs，索拉非尼治疗方案的数据可能会谨慎地外推到接受仑伐替尼的一线治疗的人群中。
注3：免疫检查点抑制剂K药和O药作为二线治疗，或许对有TKIs禁忌症或不能耐受TKIs的患者可能特别有益。
（??上下滑动查看）三线治疗在CELESTIAL试验中，名患者(27%)接受了卡博替尼作为三线治疗，尽管卡博替尼显著改善PFS(HR,0.58)，适合作为三线治疗选择，但卡博替尼与安慰剂组的mOS均为8.6个月(HR,0.90)。同时该结果侧面表明，在任何新实行的三线系统治疗的临床试验中，应选择安慰剂而不是卡博替尼作为对照药物。临床研究结果一线治疗比较：主要介绍索拉非尼、仑伐替尼、T+A方案、O药索拉非尼vs安慰剂：总OS显著获益SHARP研究与ORIENTAL研究简要对比SHARP研究结果ORIENTAL研究结果仑伐替尼vs索拉非尼：达到非劣效结局REFLECT国际多中心III期RCT是一项仑伐替尼与索拉非尼的头对头非劣效研究，纳入例HCC患者（33%欧美人群，67%亚太人群），50%肝脏受累和门静脉主干侵犯被排除。结果表明两组mOS(13.6个月vs12.3个月）无统计学差异，证明了仑伐替尼的非劣效性，且仑伐替尼的无进展生存期（PFS，7.3个月和3.6个月）、客观缓解率（ORR，40.6%vs12.4%）均显著优于索拉非尼，治疗时间也显著长于索拉非尼组（5.7个月vs.3.7个月）。两组的主要不良反应包括手足皮肤反应（3级以上：3.3%vs11%）、腹泻（39%vs46%）、脱发(3%vs25%)和高血压(3级以上：23%vs14%)等。REFLECT研究结果T+A治疗对比索拉非尼：OS明显延长，PFS和ORR全面超越！阿替利珠单抗+贝伐珠单抗vs索拉非尼用于晚期HCC患者一线治疗IMbrave研究纳入例阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者和例索拉非尼治疗的患者：亚洲人群占40%（除外日本），美国、澳大利亚、新西兰、日本患者占60%；HBV（48%）对比HCV（22%），其余无病*诱因；试验前行胃镜检查筛查食管静脉曲张。结果表明，「T+A」组的mOS显著优于索拉非尼（HR：0.58，暂未达到vs13.2个月）；「T+A」组的mPFS为6.8个月，ORR高达27.5%；相较于索拉非尼均有明显改善。IMbrave研究数据纳武单抗VS.索拉非尼：未达预期结果随机III期多中心Checkmate研究纳入名晚期HCC患者，均为一线治疗。结果表明纳武单抗相较索拉非尼OS的HR为0.85，未能达到预先设定的显著性阈值。纳武单抗组中4%患者完全缓解（CR），12%为部分缓解（PR）；索拉非尼组有1%患者完全缓解（CR），6%为部分缓解（PR）。两组3级或4级不良反应事件发生率分别为22%和49%。二线治疗比较：主要介绍瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗瑞戈非尼vs安慰剂：总OS延长，PFS、DCR等指标均有获益RESORCE研究纳入例索拉非尼一线治疗后进展的晚期HCC患者，38%患者来自亚洲地区。结果表明瑞戈非尼组与安慰剂相比，OS显著改善（10.6个月v7.6个月）；索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗后可使总OS时长分别达到26.0个月和19.2个月。此外瑞戈非尼组PFS、DCR、ORR也明显优于安慰剂组，不良反应主要包括高血压(15%v5%)、手足皮肤反应(13%v1%)、乏力(9%v5%)和腹泻(3%v0%)等。RESORCE试验结果卡博替尼vs安慰剂：OS延长，PFS、DCR等指标均有获益CELESTIAL国际多中心研究纳入的例晚期HCC患者中，既往接受过索拉非尼治疗占71%～73%，既往接受过其他两种以上系统治疗占26%～28%。结果显示，与安慰剂相比，卡博替尼组的OS明显更优(mOS，10.2个月vs8.0个月；HR=0.76)。其他结果，包括PFS、DCR和ORR也显著有利于卡博替尼组。卡博替尼组例中18例PR，对照组1例PR。3或4级不良事件卡博替尼组更为常见（68%vs37%；RR1.86）。CELESTIAL研究结果雷莫芦单抗vs安慰剂：AFP≥ng/mL患者OS和PFS改善显著发表于年REACH研究发现雷莫芦单抗vs安慰剂的晚期HCC患者的OS无差异（HR，0.87），但在肝外转移患者(HR，0.79)和AFP≥ng/mL(HR，0.67)的亚组患者中发现雷莫芦单抗有显著的生存获益。随后的REACH-2研究纳入例经索拉非尼治疗的晚期HCC（AFP≥ng/mL），探讨雷莫芦单抗对AFP升高组患者的疗效，最后在这一特定患者群体中，研究者发现雷莫芦单抗组OS（HR，0.）和PFS（HR，0.45）均有显著改善，但两组间的ORR没有显著差异，值得一提的是治疗组和安慰剂组分别有9例和1例患者缓解。未来肝癌领域方向联合方案治疗是未来趋势越来越多的晚期HCC研究表明在疾病反应率和生存率方面联合治疗获益增加，未来在TKIs和ICB联合治疗方案上将会不断涌现新的临床证据，包括阿替利珠单抗+卡博替尼，仑伐替尼+帕博利珠单抗，纳武单抗+伊匹木单抗（Ipilimumab）以及其他双重检查点抑制剂等。仍需寻找其他生物标志物指导治疗方式TKI、ICB和抗血管药物，都仍需寻找有效的生物标志物，这有助于精准识别受益群体，并让非受益患者免受药物*害。比如有Meta分析，表明索拉非尼对HCV感染患者的疗效优于HBV感染患者，其疗效仍需要验证，也说明更需要有基因和/或免疫组化生物标志物来指导治疗决策。专家组注意到一组具有靶向驱动因子（FGF19）的HCC患者，以及这一人群中FGFR4抑制剂开发的一些早期数据，然而，其效力和适用场景仍待确定。健康差异HCC的发病率因种族而异，根据SEER数据库分析，-年期间亚洲人群的HCC发病率下降了5.5%，这是因为在亚洲人群开展了早期肝炎筛查而成功实现的，同时也观察到亚洲个体的OS更好，这可能与该人群因HBV感染而发生HCC的患者比例相对较高，以及潜在较低的肝硬化的发生率有关。而在其他种族人群中，局部和晚期HCC的发病率都有所上升。药物经济学分析大多数情况下，这些药物的开销已经超过了以改善生活质量为目的而愿意支付的阈值。一般来说，HCC的治疗费用在初始治疗和终末期最高，在持续治疗阶段较低，所以可以通过降低成本或患者根据自身选择进而改善增量成本收益比（ICER），当然最好是使用生物标志物更为有效。本文首发：肿瘤时间；原创作者：介入小崔哥
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