秦叔逵教授十年来首个突破,仑伐替尼一线治 [复制链接]

2月9日，《柳叶刀》（Lancet）杂志在线发表了一项包括我国多位学者参与在内的国际多中心非劣效性研究。该研究在不可手术切除的晚期肝癌患者中，对比了仑伐替尼（lenvatinib）和索拉非尼（sorafenib），作为一线治疗对患者总生存（OS）的影响。

研究结论认为，对于晚期肝癌患者的OS，仑伐替尼的疗效不劣于索拉菲尼。为此，本报特别采访了研究作者之一，医院的秦叔逵教授，对研究的重要意义进行了解读。

研究简介

仑伐替尼是血管内皮生长因子（VEGF）受体1～3、成纤维细胞生长因子（FGF）受体、血小板衍生生长因子（PDGF）受体α、RET和KIT抑制剂。在II期试验中，仑伐替尼在肝细胞癌的治疗中获得了令人鼓舞的结果。

这项开放标签、III期、国际多中心非劣效性研究入组亚太、欧洲和北美地区，共计20个国家的所医学中心的不可手术的未治晚期肝癌患者。入组患者通过交互式语音网络回应系统（interactivevoice-webresponcesystem）按1:1比例随机予以仑伐替尼口服（体重≥60kg者12mg/d，体重60kg者8mg/d）或索拉非尼（mg，bid），28天一个疗程。只有接受治疗的患者才纳入安全性分析。非劣效边缘定为1.08。

在年3月1日至年7月30日期间，研究共入组例患者，其中例符合随机条件分配至两个治疗组（仑伐替尼：例，索拉非尼：例）。仑伐替尼组中位随访27.7个月，索拉非尼组中位随访27.2个月。

仑伐替尼组患者的中位生存时间为13.6个月[95%置信区间（CI）为12.1～14.9]，索拉非尼组为12.3个月（95%CI为10.4～13.9），仑伐替尼不劣于索拉非尼[风险比（HR）为0.92（图），95%CI为0.79～1.06]，达到非劣效性结果。

在次要研究终点方面，基于改良实体瘤疗效评估标准（mRECIST）评估，仑伐替尼组均显著优于索拉非尼（表）。

中位无进展生存（PFS），仑伐替尼组为7.3个月，显著优于索拉非尼组的3.6个月（HR=0.64，P0.）。至疾病进展的中位时间，仑伐替尼组与索拉非尼组分别为7.4个月对3.7个月。

仑伐替尼组与索拉非尼组的客观缓解率（ORR）分别为40.6%对12.4%，疾病控制率（DCR）分别为73.8%对58.4%。

基于实体瘤疗效评估标准1.1（RECIST1.1）评估，仑伐替尼组亦显著优于索拉非尼。

任何级别的*性事件（AE）方面，仑伐替尼组最常见的依次为高血压（例，42%）、腹泻（例，39%）、食欲减退（例，34%）、体重减轻（例，31%）；索拉非尼组最常见的依次为手足症状（palmarplantarerythrodysaesthesia，例，52%）、腹泻（例，46%）、高血压（例，30%）、食欲减退（例，27%）。

研究者说

秦叔逵教授

仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球III期临床试验取得了成功，首先的一个意义在于，在索拉非尼年上市之后，10年来没有一个肝癌的一线治疗研究获得成功。而此次，仑伐替尼完全达到了预设的目标，可以与索拉非尼相媲美。从研究结果可以看出，在主要的终点中位OS上，仑伐替尼较索拉非尼非劣效以外，在其他研究终点，包括PFS、ORR、DCR上，仑伐替尼都超越了索拉非尼。因此可以说，这是完全成功的一个临床试验。肝癌非常难治，能够获得今天的成功非常不容易。

研究的第二个意义在于，我们中国的专家，包括我国大陆、台湾和香港地区，共同努力，精诚合作，贡献了例病例，占全球总数的近1/3，是全球各个国家中入组患者数量最多的一个国家。比如在我们中国的团队中，西安第四*医大学的韩国宏教授的团队入组的病例数为研究中全球单中心第一。因此可以说我们中国学者在这个研究成果上倾注了大量心血，证明了我们有能力、有水平去承担和完成大型国际试验。

研究的第三个意义在于，研究的亚组分析发现，仑伐替尼对于亚洲及中国常见的肝癌（乙型肝炎病*感染相关的肝癌）疗效更佳，这一点，是索拉非尼所不具备的。索拉非尼对欧美常见的肝癌（丙型肝炎病*感染相关的肝癌）效果比较好，而对亚洲以及中国常见的肝癌则疗效不那么理想。这是仑伐替尼较索拉非尼的一大进步。

这个实验获得了全球公认，并在知名学术期刊《柳叶刀》杂志上发表，也反映了国际学术界的认可。目前，研究的结果已经同时递交了美国食品与药物管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、日本厚生省和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA），我们非常期待它的早日上市，当然要经过国家严格的审评，来造福全球的肝癌患者，包括中国的肝癌患者。

新年伊始，我们在肝癌的诊断治疗领域当中，从去年开始有了很多的进步，我们希望在未来，仑伐替尼能够与免疫治疗药物（包括PD1/PD-L1单抗）联合，取得更好的结果。现在，仑伐替尼联合PD1单抗在肾癌治疗中取得了很好的结果，已经进入了美国FDA的快速审批通道。据我所知，仑伐替尼联合PD1单抗治疗肝癌的是研究，不管是在一线二线中，正如火如荼地开展，初步的结果令人鼓舞。

可以说，从去年开始，肝癌的诊断与治疗，特别是晚期肝癌的治疗，取得了巨大的进步，仑伐替尼是其中一个代表性的药物，可喜可获。

同期述评

西班牙巴萨罗那大学MariaReig博士和JordiBruix博士在述评中指出，这项研究是自年索拉非尼在肝细胞癌治疗中取得突破进展并获批后，首项获得阳性结果的III期研究。

评论专家指出，这一双盲研究采用不同剂量的两种药物以及采用不同的方式处理AE，似乎会对研究形成挑战，值得注意的是，研究中存在一些可能会导致患者中断治疗或交叉去另一个治疗组的因素。但评论专家同时也声明，他们的这一看法是推测性的，事实上，尽管两个药物治疗方案组存在治疗意向偏倚，但在作为主要的研究终点的OS方面是相等的。

评论专家认为，关键问题在于如何解读这一研究结果对临床的影响。索拉非尼在临床已应用超过十年，部分临床医生有了足够的经验来开处方、随访，及时妥善处理AE。此外，对于耐受索拉非尼出现疾病进展的患者，目前临床上将瑞戈非尼（regorafenib）作为有效的二线治疗，尚无任何数据证实瑞戈非尼疗效优于仑伐替尼。真实世界的经验与数据将告诉我们仑伐替尼的确切疗效。但对于临床而言，增添一个有效的新选择是很好的，对于仑伐替尼的疗效，我们拭目以待。

编译、整理

叶译楚（中国医学论坛报）