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柳叶刀子刊术前使用免疫治疗,13肝癌 [复制链接]

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湖南白癜风医院 http://m.39.net/baidianfeng/a_4316559.html
编译:肿瘤资讯来源:肿瘤资讯

早期肝细胞癌的推荐一线治疗方法是对肝功能保留的患者进行手术或热消融,大多数肿瘤在手术后仍会复发,寻找有效的新辅助治疗药物成为了临床上的迫切需要。近日,《柳叶刀》子刊正式发表了由TischCancerInstitute的ThomasUMarron团队开展的西米普利单抗(Cemiplimab)新辅助治疗可切除肝癌的2期临床研究结果,显示西米普利单抗是新辅助治疗可切除肝癌的有效的药物。

研究背景

肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第三大原因,早期肝细胞癌的推荐一线治疗方法是对肝功能保留的患者进行手术或热消融,肝细胞癌筛查提高了可接受切除手术患者的比例,然而,大多数肿瘤在手术后仍会复发。虽然手术切除时通常会观察到阴性边缘,但复发通常发生在肝脏内,并被认为起源于切除后残留的微转移疾病或新发肿瘤。这种复发模式突显了围手术期治疗对改善肝细胞癌预后的潜在益处。然而,目前对肝细胞癌患者有持久的生存获益的新辅助疗法或辅助疗法仍无统一标准。

新辅助免疫治疗可诱导多种肿瘤类型的病理反应,并可能降低肝细胞癌术后复发的风险。西米普利单抗(Cemiplimab)是一种高亲和力的抗PD-1抗体,研究旨在评估应用西米普利单抗新辅助治疗可切除肝细胞癌患者的临床疗效。

研究方法

这是一项单中心、开放标签、单臂、2期临床试验,研究入组可切除肝细胞癌(Ib、II和IIIb期)患者,年龄在18岁或以上的可切除肝细胞癌、ECOG评分为0或1、肝功能正常。入组患者接受两个周期的新辅助药物西米普利单抗(mg,iv,每3周),随后进行手术切除,切除术后继续接受8个周期西米普利单抗辅助治疗(mg,iv,每3周)。

主要终点是病理检查中明显的肿瘤坏死(定义为切除肿瘤坏死70%)。次要终点包括手术延迟、总体有反应的患者比例、CD8+T细胞密度变化和不良事件。对所有接受至少一剂西米普利单抗并完成手术切除的患者的肿瘤坏死和反应进行分析,在意向治疗人群中分析了安全性和其他终点,治疗过程中,患者接受治疗前活检和血液采集。

研究结果

年8月5日至年11月25日期间,21名患者被纳入试验。所有患者均接受西米普利单抗新辅助,20例患者成功切除。在20名肿瘤主要终点可评估的患者中,4名(20%)患者出现明显的肿瘤坏死,其中包括3名(15%)患者在组织病理学上出现完全肿瘤坏死(%)。接受手术切除的20名患者中有7名(35%)出现50%及以上的肿瘤坏死,而其余13名患者出现30%及以下的坏死(表1)。

表1.切除病理组织中肿瘤坏死情况

根据RECIST1.1,20例患者中有3例在影像学上为部分缓解(相当于总反应率为15%),其他患者为疾病稳定(图1A)。MRI可鉴别出患者术前肿瘤组织的明显坏死,与影像显示的肿瘤缩小无关(图1A),MRI定义的坏死评估与手术时坏死的病理评估密切相关(图1B,r=0.62,P=0.)。然而,影像或病理角度评估的肿瘤坏死程度与常规RECIST1.1标准的评价结果相关性不显著。

图1.通过标准成像评估的反应,以及通过病理检查和成像评估的肿瘤坏死

根据RECIST1.1,两名肿瘤缩小程度最大的患者(患者19和20;图1A),影像学评价的治疗后坏死程度低估了随后通过病理检查评估的坏死程度。这种差异表明,以上指标在量化活肿瘤体积减少方面都存在局限性。病理学和影像学评价肿瘤坏死仅量化了切除时肿瘤床内的坏死程度,不考虑肿瘤从基线开始的体积变化,而RECIST1.1测量了肿瘤从基线起的体积变化,但不包括肿瘤床内的坏死程度的评价。

20名(95%)患者在新辅助治疗期间出现任何级别的治疗紧急不良事件。任何级别最常见的不良事件包括天冬氨酸转氨酶升高(4例)、血肌酸磷酸激酶升高(3例)、便秘(3例)和疲劳(3例)。7名患者出现3级不良事件,包括血肌酸磷酸激酶升高(2名患者)和低白蛋白血症(1名患者)。未观察到4级或5级事件。一名患者发生肺炎,导致手术延期2周。

对于探索性组织分析,研究比较了7例组织病理学坏死率为50%及以上患者与其余13名接受了切除的患者,发现13例患者的肿瘤中几乎没有坏死(坏死≤30%)。治疗后病变的免疫组化分析显示,与坏死很少或没有坏死的患者相比,坏死50%及以上的患者的免疫浸润密度增加和肿瘤浸润淋巴细胞数量增加。通过多重免疫组化(mIHC)分析,量化治疗前和治疗后组织样本中的免疫浸润显示,在基线时,免疫细胞数量更多,而在治疗后,坏死率为50%或更高的患者,免疫细胞数量进一步增加。在治疗后出现轻微或无坏死的患者中,这些浸润相对没有变化(图2A,B)。

在配对治疗前和治疗后样本RNA的RNAseq分析中发现,手术切除组织中有50%及以上的患者在基线检查时CD8+T细胞、活化或功能失调细胞、细胞毒性细胞、单核细胞来源的巨噬细胞、B细胞均富集。值得注意的是,这些患者在治疗后,除了B细胞和原始T细胞特征(基线时均未富集)外,其他所有特征都增加。相比之下,在很少或没有坏死的患者中,这些特征的表达水平没有变化(50%;图2C,D)

图2.通过多重免疫组织化学、流式细胞术和RNA测序进行组织分析

讨论

随着肿瘤筛查的改进,越来越多肝细胞癌得到早期筛查,然而,可接受手术切除的患者中有50%以上会复发,且没有围手术期治疗显示出明显生存获益。本研究和Kaseb等人的研究(术前单独使用nivolumab或与ipilimumab联合治疗可切除肝细胞癌患者)是率先报道的可切除肝细胞癌患者新辅助免疫治疗的临床试验。

在本试验中,20%的患者出现明显的肿瘤坏死,35%的患者在手术时出现50%及以上的肿瘤坏死。这一发现与其他不同肿瘤类型的试验中观察到的新辅助PD-1阻断的应答率一致,并且与Kaseb等人的研究结果很好地相关。正如Kaseb及其同事在研究中所述,术前单独使用nivolumab或nivolumab+ipilimumab治疗的患者随后成功接受了手术,其中25%的患者出现了病理完全反应,尽管这可能与添加CTLA-4阻断剂的预期一样,43%的患者术前出现3级或更严重的毒性反应,而单独使用nivolumab的患者为23%。这略高于本研究中观察到的围手术期3级治疗相关不良事件的发生率(10%的患者);然而,Kaseb等人的研究涉及手术前更长时间的诱导治疗,这可能会增加围手术期毒性的可能性。在Kaseb等人的研究中,由于疾病的进展,每组有两名没有接受手术切除,这也是一种风险,因为术前治疗时间较长,尤其是如果患者对治疗没有反应。

除了最佳治疗时间,这些新试验的最佳终点尚未确定。在肝细胞癌新辅助免疫治疗的所有开放试验中,由于缺乏经验证的替代终点,临床终点各不相同。在非小细胞肺癌和乳腺癌的新辅助化疗试验和荟萃分析中,病理反应——主要病理反应或病理完全反应——分别是与生存率显著相关的验证终点,因此,这些终点已被用作新辅助免疫治疗试验的替代终点。在肝细胞癌或量化对新辅助治疗的反应并将其与生存率相关的研究中,没有经验证的病理反应替代物。本研究中的患者似乎被分为两组,其中7例出现大量坏死(50–%),而13例出现轻微坏死(≤30%)。在设计试验时,考虑到没有经过验证的病理截止值,本研究最初选择了70%的显著肿瘤坏死截止值,这是基于对肝细胞癌患者经动脉化疗栓塞的小型回顾性研究得出的分析,该阈值与总生存率和无病生存率相关。相反,Kaseb等人使用了70%肿瘤坏死的探索性临界值。

正如预期的那样,在使用西米普利单抗治疗后,肿瘤坏死率为50%及以上的患者的免疫浸润比手术样本中坏死率很少或没有坏死的患者更为强烈,这与Kaseb等人的发现一致。此外,基于RNAseq数据的预处理活检中的免疫浸润密度与这种更高的治疗后坏死相关,并辅之以从mIHC观察到的趋势,这表明对肿瘤有潜在免疫识别的患者更有可能对抗PD-1单一疗法产生反应。事实上,Kaseb等人表明,在没有明显基线免疫浸润的患者中,主要的病理反应主要是在联合治疗的情况下实现的。这表明,在预处理活组织检查中没有明显免疫浸润的患者可能会受益于联合方法,包括使用一种药物来引发新的T细胞反应,例如用伊普利单抗观察到的反应。其他的组合,比如有可靠安全记录的免疫疗法,或者放射疗法,也值得探索。由于潜在的围手术期毒性,影响血管系统的药物(如贝伐单抗或酪氨酸激酶抑制剂)在新辅助治疗环境中可能不太理想。

总之,这是迄今为止最大的肝细胞癌围手术期PD-1靶向单药治疗试验。尽管这项研究受到患者数量的限制,但西米普利单抗在临床需求未得到满足的患者群体中显示出临床活性。这项研究的结果是初步的,然而,本研究中的患者群体仍然代表着全球肝细胞癌人群,在晚期肝细胞癌患者中,亚裔患者与非亚裔患者之间观察到了类似或可比的免疫治疗反应。本研究与其他几种肿瘤类型的新辅助免疫治疗试验一起,支持继续评估围手术期免疫治疗,以降低复发率和不可切除或转移性疾病的发展。更大规模的试验将有助于确定围手术期PD-1阻断的效用、安全性和总体生存效益。

参考文献

ThomasUMarron,ProfMariaIsabelFiel,,etal.SNeoadjuvantcemiplimabforresectablehepatocellularcarcinoma:asingle-arm,open-label,phase2trial.TheLancetGastroenterologyHepatology,DOI:

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