异常凝血酶原与甲胎蛋白联合检测原发性肝癌的价值###
原发性肝癌(HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率均较高。根据统计数据，全球每年新发病例一半以上来源于中国，年中国新发病例数约41万，死亡39.1万人，在我国所有癌症发病率中位列第五，而死亡率位于第二位[1]。原发性肝癌起病较隐匿、症状不典型，确诊主要是靠影像学和肝组织病理活检等方法。其早期影像学特征及体征表现不明显，其中70%以上的患者发现时已是晚期，5年生存率仅为12%左右。
肝癌在不同人群中的发病率
肝癌死亡率高与早期诊断率低密切相关，早期肝癌若及时进行规范治疗，5年以上存活率可达到70%以上，但早期肝癌者诊出率不到30%。肝癌的早期诊断，是临床诊疗和预后的关键，是提高患者生活质量的关键一步。
血清肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）
检测肝癌的局限性
血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用的指标，但AFP增高不一定就是患了肝癌，肝硬化、生殖细胞瘤患者或者孕妇AFP也会升高。还有30%的肝癌患者AFP是正常的，研究表明其诊断HCC的灵敏度不到60%[2]，特异性和灵敏度都不够理想。为了提高HCC诊断的灵敏度和特异度，需要更好的指标来提高HCC的检出率。日益增多的研究表明，异常凝血酶原（PIVKA-II）在肝癌患者中升高，具有较高的诊断特异性。被认为是原发性肝癌特异性较强的肿瘤标志物[3]。
推荐异常凝血酶原用于肝癌检测
相关指南
日本肝癌学会已将PIVKA-II列入肝癌诊疗规范中，推荐用于肝细胞癌高危人群的筛查及原发性肝癌的辅助诊断。国内最新版的慢性乙型肝炎防治指南(更新版)也将PIVKA-II列为肝细胞癌的重要诊断指标，与AFP互为补充[4]。《原发性肝癌诊疗规范》(年版)[5]、《亚太肝病学会》均将PIVKA-II列入指南，对于AFP阴性人群，推荐PIVKA-II等指标作为肝癌早期诊断标志物。
PIVKA-II与肝癌的相关性
正常人群中PIVKA-II含量很低，但在肝病或者肝细胞恶性肿瘤患者体内即使不存在维生素K缺乏也会导致PIVKA-II升高。除HCC之外肝病患者血清PIVKA-II水平轻度升高，但HCC患者血清PIVKA-II水平显著升高；HCC患者血清中PIVKA-II阳性率为55%，AFP与PIVKA-II产生和来源途径及其含量相对独立，两指标无相关性，在诊断原发性肝癌中，两者互为补充。
PIVKA-II在不同人群中的浓度[6]
PIVKA-II与AFP在肝癌中的临床
应用对比
在部分方面PIVKA-II对HCC的诊断优于AFP，将两者联合检测可提高诊出率，尤其是在AFP阴性的患者中，有良好的提示。PIVKA-II优势具体表现在：
1.肝癌的早期筛查与辅助诊断
在肝癌确诊前6～18个月，PIVKA-II显示出比AFP更高的灵敏度。将PIVKA-II与AFP结合使用可将灵敏度、准确度和NPV分别提高至67%、90%和85%，并保持%的特异度[7]。
2.中晚期肝细胞癌预后及诊断评估
PIVKA-II在中晚期肝细胞癌(HCC)患者血清中表达显著上升，与AFP联合检测可提高阳性检出率。并且PIVKA-II与多种不良临床病理特征及预后密切相关，可作为评估中晚期HCC患者预后的潜在生物标志物[8]。
3.对手术疗效的监测
PIVKA-II血清半衰期约40~72小时，比AFP短3~5天[9]，术后体内PIVKA-II含量降低速度较AFP快，能更及时反映HCC的疗效。
4.对HCC复发的监测
术后连续监测PIVKA-Ⅱ有助于诊断肿瘤的复发[10]。PIVKA-II水平降低并维持低水平者HCC复发风险显著降低，在肝癌复发时体内含量升高较AFP快速，其对于HCC术后复发的预测价值显著高于AFP。
PIVKA-Ⅱ与AFP对HCC术后复发的监测
5.与肿瘤最大径相关性
血清PIVKA-II水平与肿瘤最大径呈正相关，而AFP水平与肿瘤最大径无明显相关性，其有助于临床上判断肿瘤的大小及癌细胞的活性。
PIVKA-II与AFP诊断HCC的ROC曲线下面积对比
对异常凝血酶原在肝癌中的应用的各项研究数据分析中，一项包含38篇论文共例(HCC例，对照组例)患者资料的分析表明，PIVKA-II诊断HCC的灵敏度和特异度分别为0.66和0.88[11]。另一项研究比较了例(HCC例，慢性肝病或肝硬化例，健康志愿者71)中国人血清样本中甲胎蛋白和PIVKA-II对HCC的诊断价值，经ROC曲线分析知，AFP和PIVKA-II联合检测的ROC-AUC(0.)单独检测PIVKA-II的ROC-AUC(0.)单独检测AFP的ROC-AUC(0.).
如表1所示，AFP和PIVKA-II联合检测可提高单独使用PIVKA-II和AFP诊断HCC的灵敏度，并有较大的ROC曲线下面积。
血清PIVKA-II与AFP在HCC诊断中的ROC曲线
PIVKA-II与AFP联合检测，
提高检出率
PIVKA-II在诊断原发性肝癌的敏感性和特异性优于AFP，并且相比单项诊断方法，PIVKA-II与AFP均阳性时的特异性为95%，PIVKA-II阳性或AFP阳性时的敏感度为92%，均高于单独诊断的敏感度(75%，82%)和特异性(71.5%，78.7%)[12]。临床上也有部分肝癌患者，AFP异常升高明显而PIVKA-II水平一直处于参考区间内，这充分说明了联合检测对提高检出率的重要性。
表1.PIVKA-II与AFP单独及联合检测对肝癌的
诊断效率
血清PIVKA-II与AFP单独及联合检测诊断
HCC的ROC曲线[11]
综上所述，PIVKA-II在肝癌的诊断、疗效监测和预后评估上均有着良好的临床应用价值。PIVKA-II能够显著提高HCC诊断的检出率。与单用AFP的传统诊断方法相比，PIVKA-II与AFP的联合诊断方法能够提高原发性肝癌的特异性和灵敏度，有助于肝癌患者的早期诊断、早期治疗，提高患者的生存率。
迪瑞产品推荐
迪瑞医疗科技股份有限公司自主研发的异常凝血酶原检测试剂盒（化学发光免疫分析法）和甲胎蛋白检测试剂盒已上市（目前为止国内具有异常凝血酶原化学发光免疫分析法试剂盒注册证的厂家仅有三家，迪瑞医疗为其中一家），异常凝血酶原检测试剂最低检测限小于1mAU/ml,线性范围为3-mAU/ml，线性相关系数r0.。试剂稳定性好，准确度高，可溯源至国家标准物质。
且在以下仪器上均可适用：
参考文献：
[1]GLOBOCAN
[2]纪文斌，肖年*，罗英，等.甲胎蛋白与异常凝血酶原在鉴别诊断肝细胞癌中的价值[J].中华肝胆外科杂志，，22(3):-.
[3]KimDY,PaikYH,AhnSH,etal.PIVKA-IIisausefultumormarkerforrecurrenthepatocelluarcarcinomaaftersuigicalresection[J].Oncology,,72(Supl1):52-57.
[4]慢性乙型肝炎防治指南（年版）.中华医学会肝病学分会.
[5]原发性肝癌诊疗规范（年版）.中国卫计委
[6]LiebemanH,etal.NewEngJMed;:-31
[7]LoglioA,IavaroneM,FacchettiF,etal.The
[8]薄维波,秦继宝,陈隽,陶祥平,等.血清异常凝血酶原在中晚期肝癌患者中的表达及预后[J].实用医学杂志,,37(23).
[9]Y.Takahashietal.NuclearandMedicalTechnology(JapaneseArticle).19,p1-6().
[10]Oncology;72suppl1:52-7
[11]DeJ,ShenY,QinJ,etal.Asystematicreviewofdes-gamma-carboxyprothrombinforthediagnosisofprimaryhepatocellularcarcinoma[J].Medicine(Batimore),,95(17)
[12]SharmaB,SrinivasanR,ChawlaYK,et,al.ClinicalutilityofprothrombininducedbyvitaminKabesenceinthedetectionofhepatocellularcarcinomainIndianpopulation[J].HepatolInt,,4(3):-.
[13]王敏.张娜娜.李芮.异常凝血酶原与甲胎蛋白在原发性肝癌诊断中的应用价值分析[J].解放*医学院学报.,40（3）;-.
[14]MarreroJA.ClinLiverDis;9
/p>
[15]NakamuraS,NousoK,SakaguchiK,etal,Sensitivityandspecificityofdes-gamma-carboxyprothrombinfordiagnosisofpatientswithhepatocellularcaicinomasvariesaccordingtotumorsize[J].AmJGastroenterol,,(9):-.
