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生物标志物助力肝癌患者长期生存,传统检测 [复制链接]

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肝细胞癌作为全球第六大最常见的癌症,全球癌症死亡率却占第三,仅次于肺癌和结直肠癌。早期发现策略不足,被认为是造成HCC患者的高死亡率的重要因素。

早期疗效好,晚期不理想

诊断时的肿瘤分期与接受治疗和总生存率相关,早期HCC患者预后较好,通过肝脏切除术5年生存率能超过70%,然而大部分患者诊断时已处于晚期,不是手术治愈的理想候选者,5年生存率低于5%。

大多数国家目前对HCC筛查的建议,主要为半年一次的腹部超声联合或不联合血清甲胎蛋白(AFP)检测。

当前筛查方法的局限性

一项队列研究的荟萃分析报道,超声对早期HCC检测的敏感性仅为45%。超声筛查在世界上许多国家的有效性不足主要在于三种原因。

(1)由于患者和医疗提供者的因素,超声性能的差异从21%到89%不等。

(2)基于超声的筛查由于假阳性或不确定的结果,可能导致CT或MRI的横断面成像、经皮肝活检以及对患者的心理危害。

(3)超声筛查依从性差。一项荟萃分析显示,已公布的高危患者坚持使用筛查超声的比率仅为24%。

超声对HCC早期检测筛查存在局限性,需要更具敏感性的检测方法来克服这些目前的障碍。基于血液的生物标志物成为HCC筛查的护理标准的前景已经存在多年,现在有几个成熟的生物标志物检测验证队列,可以更快地采用生物标志物策略进行HCC早期检测。

生物标志物走向临床

生物标志物从发现阶段到完全临床验证的进展是一个多步骤的过程:

(1)第一阶段:初步生物标志物研究在临床前模型中进行,然后是临床分析验证,并进行生物标志物测量分析。

(2)第二阶段:使用来自回顾性病例对照研究的样本进行验证,比较HCC病例(最好是早期病例)和非HCC对照。

(3)对该生物标志物的纵向样本进行测试,以确定其在检测临床前疾病方面的性能,也称为前瞻性标本收集、回顾性盲法评估(PRoBE)设计。

(4)在前瞻性队列中进行检测,生物标志物实时作用,诊断阳性结果。

(5)验证是否在现实世界环境中减少了癌症对人群的负担。

国际肝癌协会(ILCA)最近的一份白皮书提供了如何将这些阶段应用于HCC筛查的细节,但是目前AFP仍然是唯一经过III期研究验证的生物标志物。

当前和新兴的HCC生物标志物

甲胎蛋白(AFP)

AFP是唯一广泛用于HCC检测和疾病监测的生物标志物;然而,作为一种独立的筛选策略并不被认为具有足够的性能特征。当与超声结合时,AFP可以增加早期HCC检测的敏感性(单独使用为63%vs45%),一项模型研究显示,腹部US和AFP是大多数模型中最经济有效的筛查策略。

甲胎蛋白13

AFP-L3,或晶状体凝集素反应性AFP,是AFP的一种聚焦糖型,已被提出作为HCC早期检测的生物标志物。已发表的队列研究估计,在传统的20ng/mL临界值下,AFP检测早期HCC的敏感性幅度很大,在39-64%之间,特异性在76-97%之间。最近来自美国一个小型III期队列(n=)的数据显示,在HCC诊断前6个月内,AFP-L3的敏感性为46.2%,假阳性率为10%。这些数据表明,单独使用AFP-L3作为HCC的生物标志物性能不足,但它已被整合到其他生物标志物面板中,因此可能在基于生物标志面板的筛选策略中发挥作用。

des-γ羧基凝血酶原

des-γ羧基凝血酶原(DCP)是另一种血清生物标志物,已经过II期和早期III期验证。在一项对例早期HCC患者的II期研究中,单使用DCP的AUROC为0.72。然而,有限的III期评估显示,检测临床前HCC的敏感性较低(26.3%),固定的FPR为10%。一项II期研究比较了多种已发表的生物标记物的性能,发现AFP和DCP具有最佳的临床性能。然而,其他数据表明,DCP可能不会显著增加AFP和AFP-l3联合检测早期HCC的鉴别能力。

DNA甲基化/细胞游离DNA

DNA甲基化是肝癌发生的早期阶段,被认为是HCC早期检测的潜在循环标记物。虽然目前正在研究几种不同的甲基化小组,但II期以后支持DNA甲基化临床应用的数据有限。一种名为多靶点HCC血液检测(mt-HBT)的算法,涵盖三种甲基化标记物,结合AFP和性别,对早期HCC的敏感性为82%。在一项II期研究中,另一项多分析细胞游离DNA检测HCC(HelioLiver)的早期检出率为76%,包括例HCC患者和例慢性肝病患者该试验正在一个更大的II期队列中进行进一步验证(NCT)。最后,几家公司(如GRAIL,Freenome)正在开展调查研究,利用细胞游离DNA检测肝癌在内的多个癌种。

细胞外囊泡

细胞外囊泡(EV)是进行细胞排出的封闭结构,可以在血浆中检测到。它含有遗传物质在内的各种生化信号,并已被研究作为HCC早期检测的生物标志物。为了改进EV的纯化,多个团队开发了EVJournalPre-proof10检测芯片,用于高效分离。在一项研究中,将36例早期HCC患者的血浆与26例肝硬化对照患者的血浆进行比较,EV芯片的敏感性为94.4%,特异性为88.5%。基于EV的检测策略正在进行更大规模的验证。

鉴于几种新型生物标志物的出现,使用生物标志物进行HCC筛查具有广阔的前景。通过适当的验证和实施前的考量,超越传统超声的HCC筛查范式的转变是可行的,在降低高危人群的HCC负担方面具有显著的潜在益处。

参考文献:

ParikhND,TayobN,SingalAG.Blood-basedbiomarkersforhepatocellularcarcinomascreening:Approachingtheendoftheultrasoundera?JHepatol.Sep8:S-(22)-7.

来源:国际肝胆资讯

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