编者按
继版美国国立综合癌症网络（NCCN）肝癌指南将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）纳入晚期肝癌一线治疗后，我国近期发布的版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》也将“T+A”列为晚期肝细胞癌一线疗法。有别于NCCN指南，“T+A”方案是我国指南推荐的晚期肝癌一线唯一免疫疗法。本期《国际肝病》邀请浙江大学医院潘宏铭教授，为您解读“T+A”在中国肝癌人群中的重要意义。
肝癌治疗之中国困境
肝癌在全球恶性肿瘤的发病率和死亡率中分别排名第6位和第4位。我国作为肝癌大国，每年新发病例和死亡人数分别占全球的54.6%和53.9%，均超过一半以上[1]。
中国真实世界研究显示，我国近七成的肝癌患者在初步诊断时已经达到中晚期（BCLCB/C期）；HBV感染是中国肝癌患者的主要病因，近90%肝癌患者具有乙肝背景，超过60%合并肝硬化[2]。
与其他实体肿瘤相比，肝癌在过去多年中的5年生存率改善不显著，整体预后较差[3]。我国肝癌治疗面临巨大挑战。
晚期肝癌免疫治疗之路——黎明前的黑暗
肝癌免疫治疗从总体而言，失败者多，成功者少。
年，CheckMate-研究揭开了肝癌免疫治疗的帷幕。CheckMate-研究是一项Ⅰ/Ⅱ期、多队列、剂量爬坡试验，目的为评估纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的疗效和安全性，在接受过索拉非尼治疗的二线应用中，客观缓解率（ORR）达14%。基于该研究结果，美国FDA有条件获批纳武利尤单抗作为晚期肝癌的二线治疗。
但在进一步与索拉非尼作为晚期肝癌一线治疗的确证性Ⅲ期CheckMate-研究中，例患者以1：1的比例随机接受纳武利尤单抗与索拉非尼，虽然纳武利尤单抗较索拉非尼在主要终点总生存期（OS）上提高了1.7个月，但两组未有统计学意义的显著差异，宣告免疫单药治疗挑战晚期肝癌一线治疗的首次失败。
Ⅱ期临床试验KEYNOTE-研究结果证实，对既往接受索拉非尼治疗不耐受或治疗后出现影像学进展的患者，帕博利珠单抗ORR达17%。FDA基于此结果在年批准帕博利珠单抗为晚期肝癌的二线治疗。
但同样在进一步确证性的Ⅲ期KEYNOTE-研究中，对接受索拉非尼治疗进展或不耐受的例患者，以2:1随机分为帕博利珠单抗和安慰剂组，主要终点OS上，虽然帕博利珠单抗相比于安慰剂延长了3个月的OS，但未达到既定的统计学显著性水平。免疫单药治疗挑战晚期肝癌再次折戟。
免疫治疗路在何方？如何提高疗效使更多肝癌患者获益？这是所有肝癌领域医生共同面临的艰巨任务。
联合疗法带来晚期肝癌免疫一线治疗曙光
IMbrave研究自年ESMO-Asia首次数据公布以来，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）对晚期肝癌一线治疗效果振奋人心。
年5月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表IMbrave研究结果，这进一步表明，该研究的方法学、统计学以及有效性和安全性皆已获得国际学界认可。
IMbrave研究[4]的成功也不是一蹴而就的，是基于前期GO研究结果进行的一项跨国多中心Ⅲ期试验，共入组例既往未接受过系统性治疗的晚期不可切除肝癌患者，按2:1比例分配到“T+A”免疫联合治疗组和索拉非尼（此前标准治疗）单药治疗组。
在治疗有效性上，IMbrave研究全球结果显示，“T+A”12个月生存率达67.2%，索拉非尼组为54.6%；两组中位无进展生存期（PFS）分别为6.8个月和4.3个月；预计缓解时间超过6个月的患者，在“T+A”组占87.6%，远高于索拉非尼组的59.1%。
另据中国患者亚组分析结果，“T+A”方案在主要终点OS和PFS，较索拉非尼显著降低死亡风险56%[OSNEvs11.4m,HR=0.44（95%CI:0.25-0.76）]，显著降低疾病进展风险40%[PFS5.7mvs4.2m,HR=0.60（95%CI:0.40-0.90）]，较IMbrave研究全球数据（ITT人群OSHR=0.58,PFSHR=0.59）有更显著的获益。
而在安全性方面，“T+A”治疗相关不良事件发生率与索拉非尼单药治疗基本相当，不良事件的类型也与两种药物单独使用相似，可用此前经验进行管理。
IMbrave研究纳入浙江大学医院的15例受试者，中国患者具备乙肝背景、合并肝硬化和肝功能更差的特点，而整体病情更差的中国亚组人群最终获得与全球人群接近的研究结果，可以说“T+A”方案疗效确切。
美国NCCN和中国CSCO肝癌指南基于IMbrave研究结果，相继将“T+A”方案纳入晚期肝癌的一线治疗。IMbrave研究也当之无愧地成为近年来晚期肝癌治疗领域具有突破性、里程碑式的典范。
“T+A”方案临床实践经验分享
所有的患者入组均经过严格入选标准和排除标准的筛选，在真实世界中应用新方案，需要临床更加密切地
