肝癌系统治疗新进展 [复制链接]

原文来源：中国医学论坛报

作者：孙惠川医院

孙惠川教授

复旦大学肝癌研究所副所长

医院肝脏外科副主任

中国抗癌协会肝癌专委会候任主委、青委会主任委员

中国抗癌协会肿瘤转移委员会副主任委员

中国医师协会肝癌专业委员会常委

中国医师协会肝脏外科学组秘书

上海市肿瘤靶分子学会副主任委员

上海市优秀学术带头人、上海市领*人才

年，晚期肝癌一线治疗迎来历史性变革——免疫联合治疗、新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药方案取得突破性进展，一举改写国内外指南，改变了晚期肝癌治疗格局。本文全面回顾了年肝癌系统治疗的重要进展，温故知新，以期为未来试验研究的开展、临床实践的探索提供更多思路和建议。

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1.1免疫靶向双翼齐飞，合力共举力半功倍

当前免疫联合靶向治疗已挺进为晚期一线标准治疗方案。在IMbrave研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）方案一线对比索拉非尼，除了总人群获得阳性结果外，在基线情况更差的中国亚组，T+A组主要终点总生存（mOS为未达到对比11.4个月，HR0.44，95%CI0.25-0.76）和无进展生存（mPFS为5.7个月对比3.2个月，HR0.58，95%CI0.40-0.90）同样显著获益，且安全性数据与全球队列一致，也由此以1A类证据一举迈进《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（版）》（以下简称“版CSCO指南”）一线治疗I级专家推荐中，并被《美国国家综合癌症网络（NCCN）肝胆肿瘤指南（年第5版）》以1类证据推荐为一线治疗首选。

在刚结束的欧洲肿瘤内科学会-亚洲会议（ESMO-ASIA）上，信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线对比索拉非尼的ORIENT-32研究公布了结果，免疫联合治疗带来了OS（mOS为未达到对10.4个月，HR0.，P＜0.）和PFS（mPFS为4.6个月对2.8个月，HR0.，P＜0.）的获益。

此外，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组合的II期试验——RESCUE研究也在ESMO年会公布了结果，由独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）在一线和二线治疗队列中分别为34.3%（24/70）和22.5%（27/）。这一方案以2B类证据被版CSCO指南分别新增为一线治疗III级专家推荐和二线治疗II级专家推荐（针对既往使用过奥沙利铂为主的方案者），丰富了一、二线治疗选择。

帕博利珠单抗和仑伐替尼单药对于肝癌治疗都具有重要价值，两者联合使用的作用机制具有协同效应。强强联合一线治疗晚期HCC的KEYNOTE-研究在年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中报道了样本量扩大至例的更新数据。主要终点ORR稳定在41%~46%（mRECIST标准），严重不良事件（SAE）发生率由之前的59.7%下降至本次的36%，稳定的数据显示出确切的疗效和可靠的安全性（图1）。该方案也因此被版CSCO指南以2B类证据新增为一线治疗III级专家推荐。期待后续更大样本量的II/III期研究结果进一步为临床应用提供更高级别证据。

图1KEYNOTE-研究更新数据汇总（uC：包含未确认的缓解，未标注uC的ORR为经确认的缓解）；IR：研究者评估；IIR：独立影像学评估；TEAEs：治疗期间出现的不良事件；SAE：严重不良事件。

此外，帕博利珠单抗+瑞戈非尼、CS3+仑伐替尼、派安普利单抗+安罗替尼等PD-1单抗+TKI组合和tremelimumab+度伐利尤单抗双免疫联合方案的I/II期研究在今年普遍得到振奋的初期结果。

单药免疫治疗方面，年ESMO年会上公布的CheckMate-研究结果显示，纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC，尽管其中位OS在数值上较索拉非尼组有所延长（16.4个月对14.7个月），但未达到预设的显著性差异阈值。令人欣慰和振奋的是，帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC的安慰剂对照III期KEYNOTE-研究亚洲亚组分析数据公布于年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI），无论是主要终点OS和PFS（图2），还是次要终点ORR、疾病控制率（DCR），帕博利珠单抗组都显著获益，且降低了45%的死亡风险，较之前公布的总体人群生存获益更为明显；安全性方面与既往已知数据一致。因此该研究的亚洲亚组结果进一步支持了帕博利珠单抗在晚期HCC亚洲患者二线治疗中具有良好的风险获益平衡，稳居版CSCO指南（2A类证据）二线治疗I级专家推荐，以及《NCCN肝胆肿瘤指南（年第5版）》（2B类证据）一线治疗进展后选择。

图2KEYNOTE-研究亚洲亚组OS和PFS结果

单药靶向治疗方面，多纳非尼在一线、阿帕替尼在二线及以上治疗晚期中国HCC患者的大型III期随机对照试验数据双双亮相于年ASCO年会。头对头比较多纳非尼与索拉非尼一线治疗晚期HCC的ZGDH3研究中，主要终点mOS以12.1个月对10.3个月达到了具有统计学意义的显著获益（HR0.，95%CI0.-0.，P=0.）。阿帕替尼对照安慰剂二线及以上治疗晚期HCC的AHELP研究中，阿帕替尼组主要终点mOS显著优于安慰剂组（8.7个月对6.8个月，HR0.，P=0.），为中国患者的二线治疗丰富了有效选择。因此，多纳非尼和阿帕替尼被版CSCO指南以1A类证据、I级专家推荐分别新增至晚期HCC一线和二线治疗方案中。

1.2系统治疗联合TACE/HAIC，优化方案改善生存

在晚期肝癌的治疗中，诸如肝动脉化疗栓塞术（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部治疗也是重要的治疗手段，随着免疫治疗、靶向治疗的发展，系统联合TACE/HAIC的方案也在前行探索。在今年的ESMO-ASIA上，一项回顾性研究对比了仑伐替尼+特瑞普利+HAIC（LeToHAIC，n=71）和仑伐替尼(n=86)治疗晚期HCC患者的疗效。结果显示，LeToHAIC可带来更长的PFS（11.1个月对5.1个月，HR0.48，95%CI0.33-0.7，P＜0.）和OS（未达到对11个月，HR0.4，95%CI0.24-0.66，P＜0.）。联合治疗的DCR（90.1%对72.1%，P=0.）和ORR（RECIST：59.2%对9.3%，P＜0.；mRECIST：67.6%对16.3%，P＜0.）均优于仑伐替尼单药治疗组。

同场大会上，一项前瞻性随机对比TACE联合仑伐替尼（n=32）和TACE联合索拉非尼治疗（n=32）晚期HCC合并门静脉癌栓（PVTT）的研究显示，在中位随访16.1个月时，TACE联合仑伐替尼组的中位至疾病进展时间[mTTP为4.7个月（95%CI2.0-7.4）对3.1个月（95%CI2.7-3.5），HR0.56，95%CI0.32-0.98，P=0.]和ORR（53.1%对25%）较TACE联合索拉非尼组均有显著差异；mOS[14.5个月（95%CI8.4-20.6）对10.8个月（95%CI8.9-12.7），HR0.60，95%CI0.28-1.27，P=0.18]具有数值优势，期待更大型的前瞻性研究探索优化联合治疗方案。

1.3路虽弥，方向正确，则行必将至

从上述晚期HCC系统治疗和系统联合局部治疗方案的研究进展中我们总体看到，其一，无论免疫+靶向、双免疫联合，或是系统联合局部治疗，基于其互补与协同机制基础，临床疗效整体优于单一方案；其中，免疫联合靶向治疗逐步成为晚期一线的主流趋势。

其二，越来越多针对中国患者的研究数据出炉，一方面反映出中国高质量研究实力和数量的攀升，真正将庞大的患者数量转化为了数据优势；同时更为国内权威指南的量身定制提供了直接、可靠的证据。从前述各研究对应的版CSCO指南更新中可见一斑。

其三，免疫治疗安全性方面，尤其是对肝功能的影响上，无论是免疫单药治疗，还是联合TKI，KEYNOTE-、KEYNOTE-以及仑伐替尼+PD-1单抗的真实世界研究都显示了免疫治疗带来疗效获益的同时并不影响患者肝功能。

因此，晚期肝癌治疗目前已探索出了诸多基于安全性前提下的优效方案，中国数据也愈发丰富，整体朝着科学、明确的方向进发。未来，诸如不同组合方案的最佳获益人群筛选、全程管理中各线治疗药物如何排兵布阵、免疫治疗进展后如何选择后续方案等，有待进一步研究探索。

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成功转化，为手术治疗带来新机；围手术期探索，进一步改善患者生存

2.1高有效率、无碍肝功——免疫联合靶向转化治疗独特优势

不同于欧美国家，我国HCC患者中多达70%~80%的患者初诊时已为不可手术切除状态，处于疾病的中晚期阶段。随着系统治疗的发展，多学科团队（MDT）综合治疗模式的探索，针对初始不可切除肝癌基于降期目的、争取手术机会的转化治疗研究及应用愈加热门。

在我看来，有效的转化治疗方案需要①有效的转化率，即较高的ORR率，保证有效缩瘤效果，为后续手术R0切除提供机会；②转化治疗不影响肝脏功能，我国肝癌患者多有病*性肝炎、肝硬化等基础疾病，因此转化治疗方案应尽可能不影响肝脏功能，从而保障手术治疗的顺利开展；③不良反应可控，不影响后续手术的进行，诸如出血、黏连风险等应尽力避免。

医院团队公布了以下两项探索TKI联合PD-1单抗对初始不可切除晚期HCC转化治疗的研究结果。今年ASCO大会上，我们团队开展的探索TKI联合PD-1单抗对初始不可切除晚期HCC降期治疗结果显示，11例患者（11/60）成功转化为可切除，且数据公布时已有9例完成了手术、其中5例获得病理完全缓解（pCR），4例患者采用的PD-1单抗为帕博利珠单抗。ESMO-ASIA上公布的仑伐替尼联合PD-1单抗的回顾性研究发现，60例患者的客观缓解率达33.3%，mPFS为7.0个月，mOS未达到。值得注意的是，大血管肿瘤癌栓（MVTT）的器官特异性反应（OSRR）最高，达54.5%，高于肝内肿瘤32.8%的OSRR，以及肺转移37.5%、淋巴结转移33.3%的OSRR（图3）。MVTT优于肝内肿瘤的OSRR结果令人欣喜，为患者从晚期转化、降期开展手术治疗创造了条件。

图3研究者和独立影像学评估根据RECISTv1.1，评估的肝内肿瘤和MVTT的OSRR

同样在今年ESMO-ASIA上，由卢实春教授团队开展的一项我国真实世界前瞻性、非对照、开放标签的研究，探索了PD-1单抗联合TKI治疗伴大血管侵犯的HCC的疗效。结果显示，33例可评估的患者中，影像学评估的成功转化率达42.4%（14/33），随后开展了R0切除术，中位无复发生存期为3.9个月，mOS为6.5个月。由此可见，免疫联合靶向治疗是有效的转化治疗手段，未来应进一步探索优化这一治疗模式，并通过病理学证据准确评估疗效并指导后续治疗方向。

2.2围手术期联合治疗初露峥嵘，更多方案探索尤在途中

合并大血管侵犯、胆管侵犯、邻近器官浸润等HCC高危复发因素一直是掣肘手术治疗效果的主要瓶颈，术后辅助治疗对患者的预后至关重要。年ASCO年会上公布的LANCE研究中期数据显示，相较于单纯TACE，TACE联合仑伐替尼用于高复发风险HCC患者术后辅助治疗可显著延长中位无病生存期（DFS）（12.0个月对8.0个月，HR0.5，P=0.），降低了50%的术后复发风险。同时，帕博利珠单抗对照安慰剂用于HCC术后或局部消融治疗后获得影像学完全缓解者辅助治疗的Ⅲ期RCT——KEYNOTE-研究也正在开展中，有望为HCC辅助治疗领域提供更丰富的证据。此外，仑伐替尼单药、阿帕替尼单药、纳武利尤单抗单药、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、度伐利尤单抗+贝伐珠单抗等用于HCC术后或消融后辅助治疗的研究都在如火如荼开展中。

年ASCO年会上一项比较纳武利尤单抗单药和纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫联合方案用于可切除HCC术前新辅助治疗和术后辅助治疗的安全性和有效性的研究显示了40%的病理缓解率，包括24%的pCR率和16%的主要病理缓解率，研究达到了安全性的主要终点。这项研究初步验证了免疫治疗在HCC围手术期的价值和潜力，期待更多长期生存数据的积累，为我们提供更多循证证据支持。

2.3循着初探的光亮继续前行，更多未知探索不停

对于晚期患者，系统转化治疗意义重大，免疫联合TKI治疗在初始不可切除HCC转化治疗的成功初探为我们增加了手术切除的可能，为OS和无瘤生存时间的延长获益带来了新机。未来需更大样本量的临床证据继续探索，诸如不同转化治疗方案相应的获益人群定位、转化治疗过程中疾病进展后的治疗策略、药物安全性管理（确保手术安全性）、达到完全缓解患者手术的必要性、转化治疗-手术时间窗的把握、术后辅助治疗决策、远期生存数据等也是领域内工作者需要思考和解决的重点问题。

针对可切除但高复发风险的HCC患者，（新）辅助治疗的确有助于提高pCR率、降低术后复发风险，且更多的靶向单药、免疫单药、联合方案探索都在兼程并进中。

综上所述，年肝癌系统治疗收获颇丰，免疫治疗在晚期不可手术HCC治疗中稳居一席之地，免疫联合治疗在转化治疗中显露优势，在新辅助/辅助治疗获益初见端倪。需要强调的是，诸多关键问题仍待破解，不同联合模式的获益人群特征探索；更高的手术切除率、更低的术后复发率仍是外科临床面临的核心挑战；系统治疗的提前介入，对肝癌外科治疗提出了新的要求，包括掌握药物特性、安全性管理、后续药物治疗决策制订等。未来，最佳组合、治疗时长、转化治疗-手术时间窗、疗效预测、全程管理仍是肝癌领域探索关键词。期待不同科室的临床医生继续携手同行，共谋肝癌患者的希望之春！