ASCO超访向治愈转化仑伐替尼在 [复制链接]

目前手术仍然是肝癌患者获得长期生存或者达到根治的主要方法之一。但是肝癌起病隐匿，早期诊断比较困难，多数肝细胞癌（HCC）患者确诊时已经发展为中晚期，仅有约15%患者可以接受外科手术切除，且手术效果不佳，复发率较高。如何围绕手术切除，更好的提高患者生存率，是每一个外科医生思考的问题。

ASCO会议中国外科医生的研究成果得以亮相国际舞台，此次访谈特邀医院的孙惠川教授、医院的赵海涛教授、医院的周乐杜教授参与互动，共同探讨仑伐替尼在肝癌外科综合治疗中的最新研究进展。

今年ASCO会议上展示了仑伐替尼联合TACE辅助治疗高危复发患者的LANCE研究中期数据（摘要号：），请结合该研究成果谈谈辅助治疗的重要意义？并结合临床实践谈谈哪些肝癌患者需要接受术后辅助治疗？对于辅助治疗的方案应如何选择系统性治疗和局部治疗？

周乐杜教授

这是一项多中心前瞻性队列研究，共纳入90例高术后复发风险的HCC患者，将其均分为两组，仑伐替尼（体重60kg，8mgqd；体重≥60kg，12mgqd）联合TACE治疗组（Len+TACE）和单一TACE治疗组。中位年龄为52岁(23-73岁)。大部分患者为男性(82.2%)，66例患者有HBV背景(73.3%)。基线临床病理特征两组无显著差异。

结果表明Len+TACE组的DFS为12.0个月(95%CI8.0-NA)，优于TACE组8.0个月（95%CI6.0-12.0,P=0.;HR0.5,95%CI0.3-1.0），即仑伐替尼联合TACE术后辅助治疗相比单一TACE辅助治疗能降低术后患者50%的复发风险。提示仑伐替尼联合TACE作为高术后复发风险HCC患者的辅助治疗方案有效可行，能显著提高患者生存获益。

如该项研究中提到了，具有高术后复发风险的HCC患者建议进行术后辅助治疗以降低复发率，并提高患者生存。真实世界也表明，微血管病变患者应用靶向治疗疗效不错，临床获益明显。

赵海涛教授

既往术后辅助治疗预防肿瘤复发开展了多项临床研究，而结果均为阴性，如STORM研究结果显示对于已接受切除术和消融术的肝细胞癌患者，索拉非尼辅助治疗并不能带来RFS和OS获益。同时，由于患者存在不同程度的肝损伤，索拉非尼辅助治疗*性反应重且耐受性差。

该研究中仑伐替尼联合TACE辅助治疗是唯一一个术后辅助治疗预防肝癌复发取得阳性结果的临床试验，能有效降低50%术后复发风险，这对于TKI类药物用于HCC术后辅助治疗具有里程碑的意义，该阳性结果有望改写指南，指导临床医生将仑伐替尼联合TACE应用于术后高复发风险HCC患者，改变目前的术后高复发风险局面，更多的造福HCC患者。

除了术后辅助治疗，术前转化也是提高患者生存的重要手段，今年ASCO会议上同样展示了一项有关仑伐替尼联合PD1单抗对不可手术的HCC患者转化治疗的研究成果（摘要号：e），医院牵头进行的。请介绍下该项研究的相关内容。

孙惠川教授

研究纳入60例不可手术或晚期HCC患者接受联合治疗，每2个月(1周)影像学检查肿瘤应答及可切除性。可切除标准包括1)R0可切除;(2)残肝体积≥40%;(3)Child-Pugh得分为5分;(4)无肝切除术禁忌证。

研究结果：联合治疗后11例(18.3%)患者可手术，其中2名患者仍在接受免疫相关不良事件的治疗，截至年1月，9名患者接受了肝切除术。9例患者中接受仑伐替尼6例，阿帕替尼3例；从联合治疗开始到切除的中位间隔时间为99天(范围:73-)。术后中位住院时间为14天(范围11-68)。5例(55.6%)患者（ISGLS标准）肝切除后发生肝功能障碍，4例(44.4%)患者发生术后并发症（Clavien–Dindo分级）。术前评估PR患者5例，SD患者3例，PD患者1例，5例(55.6%)患者获得病理学完全缓解（pCR），中位随访72天后，1例出现肿瘤复发，1例出现无肿瘤复发的死亡，其余7例保持无瘤生存。

这是迄今为止不可手术HCC患者接受联合方案转化治疗后实现R0切除患者人数最多的队列研究，提示以仑伐替尼为代表的TKI联合PD1单抗转化治疗有效可行。

ASCO公布的这项研究（摘要号：e）证实了转化治疗对于HCC患者的重要意义，结合该项研究请谈谈如何看待转化治疗创造手术机会是中晚期HCC治疗的关键？并请谈谈如何选择转化治疗手段，在具体的用药选择上又该如何考虑？

孙惠川教授

手术治疗是肝癌治疗的主要手段，但很多患者在诊断时就丧失了手术机会，而转化治疗能通过降低肿瘤分期或增加术后肝脏剩余体积，以增加初始不可切除HCC的可切除性，为手术治疗创造条件。原发性肝癌诊疗规范（版）指出对于不可切除肝癌，术前TACE、外放射等治疗可能促进肿瘤降期从而使部分病人获得手术切除的机会，降期后切除的肝癌病人可能获得较好的长期生存效果。

有研究表明晚期肝癌经降期治疗后肿瘤有不同程度的缩小，二期行手术切除或肝移植，术后5年生存率为25～57％。与可切除患者接受根治性切除术后5年生存率(30～60％)相当。而对于不可手术患者，5年生存率仅为6~8%。未经手术治疗的患者预后差，中位生存期为8~9个月。且ASCO的这项研究也证实了转化治疗对于不可手术HCC患者实现可手术具有重要价值。

周乐杜教授

很多临床工作者会选择ALPPS，但是创伤大，对患者应用条件要求高，具有一定局限性。因此通过转化治疗创造手术机会相当重要。转化治疗最初是来自胃肠癌症的治疗经验，主要目的在于降期和增加残肝体积。HCC进展快，转化时间不能过长，且转化过程对肝功能损害小，还能控制住肿瘤的进展。

REFLECT研究结果表明仑伐替尼对于中国患者能显著提高ORR达43.8%(第三方独立影像学评估，mRECIST标准)，是目前其他靶向药物甚至PD1单抗都无法匹及的疗效成果，那么如何将ORR转换为生存获益呢，通过转化治疗创造手术机会最终延长OS是非常好的途径。基于仑伐替尼的高ORR获益，并且起效快，在此基础上联合免疫治疗、放疗、介入的综合治疗模式都是很好的选择。总之需要强调的是转化治疗需要时间短、保护肝功能、多种手段联合，并且靶向治疗是联合基础。

赵海涛教授

外科大夫非常注意转化治疗的时机和手段，包括转化治疗的药物联合选择，以及在两药联合的基础上选择合适的时机增加放疗或者介入治疗。转化是指将不能手术转化成能手术，降期则包含部分能进行手术者，能手术者接受降期治疗时需要评估得失，转化或者降期的核心在于获得较高的ORR，高ORR获益代表肿瘤缩小，可为手术治疗创造机会。研究数据显示仑伐替尼单药ORR即可高达43.8%(第三方独立影像学评估，mRECIST标准)，以仑伐替尼为基础联合免疫治疗能带来更高ORR获益。仑伐替尼联合PD1单抗治疗的基础上，可以在适当的时机增加放疗或者介入的治疗手段，尽可能在短期内将肿瘤缩小，并且药物治疗引起的器官损害比较可控，以增加转化治疗的成功率。

通过转化治疗创造手术机会对于HCC治疗十分关键，在免疫治疗的3.0时代，目前正在开展多项临床研究以探索更高的可手术切除率，以实现肿瘤的降期切除并延长术后生存期，请您分享下仑伐替尼联合免疫治疗和局部治疗达到转化手术的经验。

赵海涛教授

随着我们对药物的熟练应用，并且对药物不良反应的掌握，我们针对患者个体化治疗的有效性预期不断提高，从最开始控制疾病进展到尽可能通过转化治疗创造手术治疗机会，以最大程度的延长患者生存期。在转化治疗过程中，需要对患者仔细的观察，认真的评估，当患者出现全身转移性病变的消失，或者原发病灶缩小时就可能出现了手术治疗的时机。

在转化治疗前需要制定一个较好的全身治疗方案，通常推荐联合用药，如我们常用的仑伐替尼联合PD1单抗，并且在两药联合治疗的过程中，也应该时刻注意病灶的变化，适时的在此基础上增加局部治疗，如放疗、TACE，最大程度为患者创造手术治疗机会或实现无瘤生存状态。

目前手术仍然是肝癌患者获得长期生存或者达到根治的主要方法之一。如何围绕手术切除，更好的提高患者生存率，是每一个外科医生思考的问题。今天，三位专家受邀以仑伐替尼在肝癌外科综合治疗中的最新研究进展为题展开讨论。孙惠川教授解读了仑伐替尼联合PD1单抗对不可手术的HCC患者转化治疗的研究成果（摘要号：e），并分析了转化治疗对于HCC患者的重要意义；周乐杜教授讲述了辅助治疗的重要意义和适用人群，并分享了选择转化治疗手段和具体用药的经验；赵海涛教授就辅助治疗中如何选择系统性治疗和局部治疗手段发表了看法，并分享了仑伐替尼联合免疫治疗和局部治疗达到转化手术的经验。