免疫靶向治疗使晚期肝癌患者重获TACE机 [复制链接]

本文转载自中国医学论坛报今日肿瘤

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#肝愿同行｜免疫新“例”量

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近年来，免疫治疗已成为抗肿瘤领域的“新贵”，但在肝癌复杂的肿瘤微环境中，免疫单药治疗的疗效相对有限，联合免疫疗法应运而生，俨然成为晚期肝癌治疗的主流趋势。本期病例，患者曾发生肝癌破裂，基线状态较差，通过免疫靶向治疗获得了TACE机会，最终达到了CR的喜人疗效。

聂春晖

浙江大医院肝胆胰介入中心主治医师

浙江省抗癌协会肿瘤介入诊疗专委会青委

美国克利夫兰医疗中心访问学者

一般资料：患者男性，73岁。

主诉：肝癌破裂出血介入治疗后8天。

现病史：患者20余天前体检时发现肝占位，8天前在等待住院期间（-04-15）发生肝癌破裂，医院急诊行肝癌肝动脉栓塞（TAE），并予以止血、输血等对症治疗，症状稍缓解，为求进一步治疗来诊。

既往史：20余天体检时发现慢性乙型病*性肝炎，未治疗；强直性脊柱炎20余年；否认其他慢性病史。

实验室检查：肝肾脂糖电解质：白蛋白34.3g/L(↓)，谷丙转氨酶39U/L，谷草转氨酶33U/L(↑)，胆碱酯酶U/L，总胆红素32.2μmol/L，直接胆红素23.6μmol/L(↑)，肌酐61μmol/L；乙型肝炎病*DNA定量：2.32×IU/mL(↑)；甲胎蛋白(AFP)：.14ng/mL(↑)。血常规、凝血功能未见明显异常。

全腹增强CT（-04-24）：右肝癌破裂介入治疗后改变，病灶累及门静脉右支及肝右静脉，右肝缘少许积血，腹盆腔较多积液。

全身骨显像（-04-21）：左10后肋、腰1椎体代谢增高，骨转移瘤考虑。

诊断：1.肝恶性肿瘤（IIIb期，T4N0M1），肝癌破裂出血经导管动脉栓塞术后，伴肋骨、腰椎转移，肝功能Child-PughB级（7分），ECOGPS2分；2.慢性乙型病*性肝炎；3.肝硬化；4.强直性脊柱炎；5.低蛋白血症。

图1：年4月24日，基线期全腹增强CT

经患者充分知情同意并签署知情同意书后，予患者替诺福韦抗病*、异甘草酸镁护肝、腺苷蛋氨酸退*、补充白蛋白、利尿等对症支持治疗，病情平稳后予以“替雷利珠单抗mgivgttq3w+索拉非尼mgpoqd”治疗。

实验室检查：肝肾脂糖电解质：白蛋白33.3g/L(↓)，谷丙转氨酶67U/L(↑)，谷草转氨酶63U/L(↑)；AFP：.73ng/mL。

全腹增强CT（-05-26）：肝癌破裂介入术后改变，病灶仍有活性，门静脉右支及肝右静脉受累，少许腹腔积液。

肝功能Child-PughB级（7分）；ECOG：0分；疗效评价：PR。

图2：年5月26日，联合治疗1周期后全腹增强CT

实验室检查：肝肾脂糖电解质：白蛋白34.7g/L(↓)，谷丙转氨酶32U/L，谷草转氨酶75U/L(↑)；AFP：.6ng/mL；HBV-DNA：2.28×IU/mL。

全腹增强CT（-07-02）：肝硬化，肝癌破裂介入术后改变，病灶仍有活性，肝右静脉癌栓形成，门脉右支受累，腹盆腔积液。

肝功能Child-PughB级（7分）；ECOG：0分；疗效评价：PR。

图3：年7月3日，联合治疗2周期后全腹增强CT

实验室检查：肝肾脂糖电解质：白蛋白31.7g/L(↓)，谷丙转氨酶22U/L，谷草转氨酶23U/L(↑)；AFP：51.5ng/mL；HBV-DNA：低于检测限。

全腹增强CT（-07-31）：肝硬化，肝癌破裂介入术后改变，病灶未见明显强化，门脉右支受累，肝右静脉癌栓形成。

腹部超声造影（-08-04）：右肝癌TACE术后，病灶后下缘超声造影示部分快进快出，提示活性存在。

肝功能Child-PughA级；ECOG：0分（进食、体能较前改善）；疗效评价：PR。

图4：年7月31日，联合治疗3周期后全腹增强CT

图5：年8月4日，联合治疗3周期后腹部超声造影

患者经替雷利珠单抗联合靶向治疗3周期后疗效达到PR，第4周期应用“肝动脉栓塞化疗（TACE）+替雷利珠单抗mgivgttq3w+索拉非尼mgpoqd”，疗效评价达到CR。

图6：年8月6日，加用TACE术治疗

图7：治疗前后AFP变化

本例患者基线期曾出现肝癌破裂，外院急诊行TAE术及对症治疗，后为进一步治疗来诊。患者既往有患有乙肝，肝功能Child-PughB级，ECOGPS2分，确诊为“肝恶性肿瘤（IIIb期，T4N0M1）”，伴肋骨、腰椎转移，基线期病情较重，不适合手术治疗。

患者入院后予以“替雷利珠单抗+索拉非尼”治疗，1周期后疗效达到PR，3周期后AFP从最高.6ng/ml下降至51.5ng/ml，HBV-DNA降至正常，转氨酶恢复正常，肝功能Child-Pugh提升到A级；ECOG降至0分，进食、体能较前明显改善，第4周期加用1次TACE治疗，疗效评价达到CR。整体治疗过程中安全性良好，患者可以耐受。

孙*辉

医学博士主任医师博士生导师

浙江大医院肝胆胰介入中心主任

肝胆胰外科中心病区介入主任

肝胆胰外科二支部书记

中国医师协会介入医师分会综合介入专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤介入专委会门脉高压分会副主任委员

医院学会介入医学分会门脉高压专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会经血管治疗分会副主任委员

中国医师协会腔内血管学专委会肿瘤血管学分会副主任委员

医院学会出血专委会青委会副主任委员

中华医学会放射学分会介入专委会全国委员

中华医学会消化病学分会介入组全国委员

中国抗癌协会肿瘤介入专委会常委

中国抗癌协会肿瘤微创专委会常委

中国抗癌协会肿瘤微创粒子治疗分会常委

国际肝胆胰协会中国微创介入分会常委

医院学会介入医学分会常委

医院学会肿瘤介入分会常委

医院学会胰腺疾病委员会委员

浙江省医学会介入医学分会常委

浙江省抗癌协会肿瘤介入专委会副主委兼青委主委

浙江省肝病联盟副理事长

中华医学杂志、中华介入放射学杂志、中华消化外科杂志、介入放射学杂志、当代介入医学杂志及JVIR、CVIR等SCI杂志编委或审稿人，国家自然基金评审专家

肝癌患者一旦出现相应症状或影像学检查提示肝脏占位病灶，疾病大多已进入晚期，多伴肝内或肝外转移。本例患者为晚期（IIIb期）肝癌，伴肋骨、腰椎转移，根据《原发性肝癌诊疗规范（）》和最新版《CSCO原发性肝癌诊疗指南（）》，可选择的方案包括系统治疗、动脉化疗栓塞术（TACE）和放疗等。

TACE治疗可以通过栓塞为肿瘤供血的动脉，使肿瘤组织缺血坏死，达到控制肿瘤进展的目的，是多数（44.95%）中国HCC患者的首选治疗方案[1]。从作用机理上来看，在TACE治疗之后，肿瘤细胞会在短时间内经过高浓度的化疗药物灌注而被大量杀伤，随后大量抗原释放，机体免疫系统被激活，为T细胞发挥抗肿瘤效应提供良好的微环境。因此，免疫联合TACE治疗或具有协同抗肿瘤作用，可以作为本例患者的首选治疗方案。

但是，本例患者病情危重，在来诊前就已发生过1次肝癌破裂并行TAE治疗，基线期PS评分为2分，肝功能Child-PughB级，体能和进食状态较差，无法直接耐受TACE治疗。免疫+靶向的全身系统治疗的应用，使患者病情逐步稳定，并获得了后续TACE治疗的机会。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肝癌治疗领域中取得了快速的进展，并获得了包括NCCN及CSCO在内的国内外多部肝癌指南的一致推荐。同时研究者们发现抗血管生成靶向药物可以通过血管正常化来提高肿瘤血管血液充盈，增加肿瘤组织中淋巴细胞的浸润和治疗[16]，从而逆转免疫抑制状态，并增加PD-L1表达[17]，因此免疫与靶向治疗的联合或能充分发挥1+1＞2的作用。基础研究[18]也已证实，同时阻断PD-1和VEGFR-2，具有诱导协同抗肿瘤的作用。IMbrave研究和KEYNOTE-研究则进一步证明了免疫联合靶向治疗方案可进一步提升ORR至27.3%[19]至36%[20]。

本例患者经替雷利珠单抗联合靶向药物治疗后，1周期就获得了PR疗效，3周期后进食、体能较前明显改善，肝功能明显提升，AFP及HBV-DNA显著下降，疗效持续稳定在PR。在患者的基线情况明显改善的前提下，第4周期行TACE，使患者获得了CR疗效，极大地改善了生存预后和生活质量。

替雷利珠单抗作为目前唯一对Fc段进行了结构特殊优化的PD-1单抗，不与FcγR结合，不诱导ADCP效应，还可在肝癌等巨噬细胞数量较多的环境中发挥更优的T细胞激活效应。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，与PD-1亲和力更高，能够更彻底、持续地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率，进一步增强了抗肿瘤疗效[21,22]。

替雷利珠单抗的国际多中心研究（RATIONALE）和国内多中心研究（RATIONALE）均显示出良好的疗效和安全性，其单药治疗经治晚期肝癌患者的ORR分别达到12%[23]和17%[24]，处于同类药物领先水平。此外，在今年中国临床肿瘤学会年会（CSCO）上，一项真实世界研究的CLCS亚组分析显示[25]，替雷利珠单抗单药一线治疗晚期HCC患者ORR为18.2%，二线治疗晚期HCC患者ORR为20.8%，整体人群ORR达到17%，疗效比肩国际领先水平，且安全性良好。

以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗药物崛起，使肝癌联合治疗策略也有进一步发展。在未来，免疫治疗或将贯穿晚期肝癌患者治疗全程，可作为局部治疗的好“搭档”，起到不可或缺的承接作用。免疫、靶向药物与局部治疗的联合应用还有大量的工作要做，相信随着研究和探索的不断深入，免疫联合治疗将成为晚期肝癌治疗的主流。