肝癌是典型的富血管肿瘤，肝内丰富的血管及血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础，同时，残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多。因此，抗肿瘤血管生成对于肝癌治疗具有很大的实用性。
肝癌现有靶向药物为多靶点激酶抑制剂，均有针对VEGF/VEGFR靶点的治疗作用（属于“抗血管生成”类别），同时，对于一些靶点也有相应的抵抗作用，如果检出携带VEGFA基因扩增，索拉非尼治疗反应性较好；如果检出MET基因的突变或者扩增（突变率1.89%），卡博替尼能够高效抑制MET活性。
据报道，在30%-50%的HCC患者中，涉及FGFR4及其同源配体FGF19的FGF信号通路自分泌激活。此外，FGF19-FGFR4的异常表达已被报道与肿瘤进展和肝癌预后较差有关，使其成为肝癌治疗的新的治疗靶点。据报道，仑伐替尼也比索拉非尼更有效地抑制FGF19-FGFR4信号通路，因为仑伐替尼对FGFR4的半数最大抑制浓度(IC50=43)明显低于索拉非尼(IC50=3,)。
我们在此报告一例肝癌患者，索拉非尼耐药后表达高水平的FGFR4，接受仑伐替尼表现出良好的应答。这一结果支持了评估基因表达以选择最合适的多靶点激酶抑制剂的重要性。
患者就诊过程及整体情况
患者基本情况
患者，男性，69岁，因非酒精性脂肪性肝炎患者，于年12月来院就诊。
辅助检查
原发肿瘤的动脉期增强动态计算机断层扫描。肝后段12cm高强化肿瘤(黑色箭头)。
诊断：原发性肝癌
抗肿瘤治疗经过
1、手术切除后多发转移
年12月，接受治疗性右肝切除术治疗。肿瘤呈结节状，结节外生长模式，组织学上中等分化，无微血管侵犯。7个月后，计算机断层扫描(CT)显示多发性肝内、肺和纵隔转移。此外，其中一个肝脏病变显示肿瘤内出血。
2、一线化疗无效
患者接受低剂量顺铂(CDDP7mg/天)和5-氟尿嘧啶(5-FUmg/天)连续系统输注2个疗程无反应。
3、二线接受索拉非尼，联合局部治疗
患者接受索拉非尼治疗，每次mg口服，每天2次。同时接受经导管动脉化疗栓塞(TACE)，病情得到控制。索拉非尼持续给药mg，血压升高，出现1级手足皮肤反应，肿瘤对该剂量表现出持久的反应。用钙通道阻滞剂和尿素乳膏处理不良事件。
4、FGFR4高表达，接受仑伐替尼三线治疗
患者的肺和纵隔转移瘤在稳定两年后表现为疾病进展。增加索拉非尼剂量无反应，并且由于索拉非尼的不良事件，以及耐药后基因检测显示FGFR4在肿瘤中表达，患者以12mg/天的剂量接受仑伐替尼治疗。
在这项治疗开始时，实验室数据显示肝酶轻度增加：甲胎蛋白(AFP)为ng/mL，异常凝血酶原(DCP)为.6ng/mL。在接受仑伐替尼治疗两个月后，CT显示肝脏、肺和纵隔肿块明显缩小，显示中央坏死，没有任何增强。肿瘤标志物AFP和DCP分别降至20ng/mL和.6ng/mL。幸运的是，给药后肝脏储备功能未见明显变化。
到目前为止，该患者在接受仑伐替尼治疗后病情稳定，一般情况良好，同时继续使用钙通道阻滞剂和尿素基乳膏，没有明显的不良事件。
总之，我们经历了一个高FGFR4表达的HCC病例，在对索拉非尼反应不良后，仑伐替尼治疗有效。结果表明，仑伐替尼可被作为FGFR高表达或异常表达患者的一线治疗，但同时需要谨慎监测副作用。这例患者也提示我们，从更多病例中积累信息是必要的；而且，报告表明分析肿瘤中基因表达的重要性，以确保精确医学的有效应用。
END
参考文献
EffectofLenvatinibonaHepatocellularCarcinomawithFibroblastGrowthFactorReceptor4Expression:ACaseReportandReviewoftheLiterature
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