晚期肝癌的免疫及靶向治疗临床进展 [复制链接]

前言

自年FDA批准索拉菲尼(sorafenib)用于晚期肝癌治疗以来，肝癌的药物治疗几乎一直处于停滞的状态，偶尔新的化疗方案对临床带来的影响也只是昙花一现。在经过了近10年的沉寂之后，随着nivolumab（纳武利尤单抗）获得批准用于晚期肝癌的治疗，肝癌的药物治疗才真正开始告别相对单一的治疗模式，而且至此以后免疫检查点治疗开始在晚期肝癌的治疗中展示出勃勃生机。与此同时，在肿瘤药物治疗整体向前推进的背景下，不断有新的靶向药物获得批准用于晚期肝癌，肝癌患者也有了更多的药物治疗选择。这些新的药物与方案在给肝癌患者带来新的希望的同时，也给临床合理应用带来了挑战。因此，如何从精准及个体化的角度为患者制定最优的治疗计划也成为了当前乃至将来晚期肝癌的治疗需要解决的重点及难题，基于此，在本文中，我们将参考最新的权威的循证医学证据同时结合自身的临床经验对这一问题进行剖析，希望能够对晚期肝癌的临床应用提供一定的帮助。

免疫治疗

尽管以往的观点认为由于肝脏这一器官在免疫耐受中的作用以及肝癌特殊的生物学特点，肝癌的患者从免疫检查点治疗中不获益或者获益很少，这也就间接导致了免疫检查点治疗在肝癌中发展相对缓慢。但是随着免疫检查点治疗在肝癌研究中的不断深入以及一系列重磅临床研究结果的公布，免疫检查点治疗开始在晚期肝癌中开花结果。截至目前，从全球获批的角度来讲，已经有4个免疫检查点治疗的药物(分别是nivolumab（纳武利尤单抗）,pembrolizumab（帕博利珠单抗）,atezolizumab（阿替利珠单抗）以及camrelizumab（卡瑞利珠单抗）)获得批准用于晚期肝癌的治疗。在具体的临床应用范围层面，晚期肝癌的免疫检查点治疗已经从二线走向一线，从单药治疗走向了联合治疗，在未来更将极大改写肝癌药物治疗的格局，以下免疫检查点治疗在肝癌获批中的大事件就是最好的说明。

.9.22基于checkmate-(NCT)的研究结果，FDA批准nivolumab用于晚期肝癌的二线治疗，入组人群总的有效率为14.3%,其中有效的患者中生存时间达6个月以上的比例为91%，生存时间达12个月以上的比例为55%。

.11.9基于keynote-(NCT)的研究结果，FDA批准pembrolizumab(帕博利珠单抗)用于晚期肝癌的二线治疗，入组人群总的有效率为17%,其中有效的患者中生存时间达6个月以上的比例为89%，生存时间达12个月以上的比例为56%。

.3.4基于NCT的研究结果，NMPA（中国国家食品药品监督管理局）批准卡瑞利珠单抗用于晚期肝癌的二线治疗，入组人群总的有效率为14.7%,其中6个月,9个月及12个月的生存率分别为74.4%，64%，55.9%，中位生存时间为个月13.8个月，需要指出的是，这也是目前唯一获批肝癌适应症的国产PD-1/L1抑制剂。

.3.10基于checkmate-(NCT)队列4的研究结果，FDA批准nivolumab(纳武利尤单抗，1mg/kg)+ipilimumab(伊匹利姆马单抗，3mg/kg)用于晚期肝癌的二线治疗，入组人群总的有效率为33%,其中有效的患者中生存时间达6个月以上的比例为91%，生存时间达12个月以上的比例为31%.

.5.29基于IMbrave(NCT)的研究结果，FDA批准阿替利珠单抗(atezolizumab)+贝伐珠单抗用于晚期肝癌的一线治疗，研究结果显示阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组与索拉菲尼组患者的中位的生存时间分别为未达到与13.2个月（HR=0.58），无进展生存时间分别为6.8个月与4.3个月（HR=0.58），按照RECIST1.1评估的客观缓解率分别为28%与12%，按照mRECIST评估的客观缓解率分别为33%与13%。

除了这些已经改写晚期肝癌临床实践的研究以外，其它重要的临床研究的初步结果也已经公布出来，比如.10.22在线发表在cliniccancerresearch（临床肿瘤研究杂志）上的camrelizumab（卡瑞利珠单抗）联合apatinib（阿帕替尼）用于晚期肝癌，胃癌/胃食管结合部腺癌治疗的Ib期临床研究结果显示总人群与肝癌患者的客观缓解率分别为30.8%与50%，3度及以上严重*副反应的发生率为60.6%,主要为谷草转氨酶升高（15.2%）以及高血压（15.2%）。.7.27在线发表在journalofcliniconcology(JCO，临床肿瘤学杂志)上的Pembrolizumab（帕博利珠单抗）联合lenvatinib（乐伐替尼）用于晚期肝癌一线治疗的Ib期临床研究结果显示，mRECIST及RECIST1.1评估的客观缓解率分别为46%与36%，中位无进展时间分别为9.3个月与8.6个月，中位生存时间为22个月，3度及以上严重*副反应的发生率为67%,所有这些都表明免疫检查点治疗在当前晚期肝癌治疗格局中站稳脚跟的同时，还在不断完善与壮大，肝癌患者也将有望从免疫检查点治疗获益更多。

靶向治疗

除了目前FDA已经批准的所谓“范”靶点以外，比如NTRK,TMB,MSI-H等靶点外，肝癌其实并不存在其它所谓可作用靶点。目前在肝癌中获批的靶向药物主要是针对抗肿瘤血管形成治疗为主的药物，比如lenvatinib（乐伐替尼，.8.16FDA批准上市）,sorafenib（索拉菲尼，.11.16FDA批准上市）,cabozantinib（卡博替尼，.4.27FDA批准上市）,regorafenib（瑞戈非尼，.1.14FDA批准上市）,ramucirumab（雷莫芦单抗，.5.10FDA批准上市）,bevacizumab（贝伐珠单抗，.5.29FDA批准用于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗用于肝癌）等。从疗效上来看，除了lenvatinib（乐伐替尼）单药的有效率较高（可达30%）以外，其它药物单药的有效率均在10%以下。在临床应用范围上，目前在一线获得批准的药物主要有lenvatinib（乐伐替尼），sorafenib（索拉菲尼）与贝伐珠单抗+阿替利珠单抗，而cabozantinib（卡博替尼），regorafenib（瑞戈非尼）以及ramucirumab（雷莫芦单抗）主要应用于肝癌的二线及以上治疗。由于缺乏头对头的疗效与安全性的研究，所以还无法从临床数据上对这些药物进行排兵布阵，临床在药物选择上很大程度上取决于患者的体能评分状况，疾病进展状态，药物的可及性，性价比以及临床医生的经验与偏好。

临床实践

治疗模式选择的问题

从追求快速起效的角度来讲，靶向药物可能占有一定的优势，因为免疫检查点治疗类药物起效较缓慢，但是，如果考虑在一线进行联合治疗的话，免疫检查点治疗的疗效也会显著提升。这也就告诉我们，不能单纯以客观缓解率（ORR）来作为进行药物选择的依据。除此以外，对于免疫检查点治疗而言，仅仅使用ORR（客观缓解率）以及PFS（无进展生成时间）可能无法客观评价其疗效，选择OS(中位生存时间)可能是一个更为合适的指标，而这也恰恰是免疫检查点治疗相比于其它治疗模式比如抗肿瘤血管形成治疗独有的优势，因此，从追求长期疗效的角度考虑，免疫检查点治疗无疑更为合适。此外，对于免疫检查点治疗而言，除了OS方面的优势以外，在改善ORR以及PFS方面，其实也可以考虑联合治疗，比如当前报道最广泛的PD-1/L1联合抗肿瘤血管形成形成治疗，如可乐组合（pembrolizumab+lenvatinib，帕博利珠单抗+乐伐替尼），国产的camrelizumab+apatinib（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）组合，这些联合治疗模式都能将有效率提升至40%以上，中位无进展时间提升至6个月以上，这也就告诉我们，如果我们将晚期肝癌中目前已有的两种药物治疗模式进行合理的优化，患者可能会从治疗中获益更多。

药物*副反应的问题

尽管肝癌中存在多种药物选择，但是这些药物在肝癌治疗中所引起的*副反应依然不可忽视。对于免疫检查点治疗而言，即便是单药，应用于晚期肝癌时出现3度及以上肝功能异常的比率可达20%以上，部分患者甚至合并高胆红素血症，甚至也有腹水的报道。而不管是肝功能异常还是腹水其实在很多肝癌的疾病自然发生发展的过程中都可见到。这也实际上给临床区别免疫相关性*副反应（尤其是免疫相关性肝炎）带来了很大的挑战与困扰，所以这一点尤其需要引起临床的重视。再者，一旦引入联合治疗模式，比如联合抗肿瘤血管形成治疗，甚至双免疫阻断，这个问题可能会变得更加复杂，因为很多抗肿瘤血管形成治疗药物本身都会有肝肾*性，部分甚至有导致甲状腺功能异常的风险，这些不良反应极易与免疫相关性*副反应相重叠甚至混淆。

药物剂量问题

在肝癌的靶向治疗上，由于所使用的药物均为以抗肿瘤血管形成治疗为主的广谱靶向药物，所以这些药物的*副反应不仅类型多甚至严重*副反应的发生率也比较高，部分可达50%以上，所以临床治疗中很多患者需要减量甚至停药。针对这一情况，在具体的临床治疗时，建议从相对较低剂量开始使用，比如lenvatinib（乐伐替尼）可考虑从10mg开始，然后再逐步增加至12mg，cabozantinib（卡博替尼）的剂量可从40mg开始，然后逐步增加至60mg，regorafenib（瑞戈菲尼）也可考虑从mg开始，甚至从80mg，然后再逐步增加至mg。另外，需要指出的是，一旦考虑联合免疫检查点治疗，这些药物的剂量可能还需要进行调整，比如pembrolizumab+lenvatinib（帕博利珠单抗+乐伐替尼）时，lenvatinib的推荐剂量为20mg,camrelizumab+apatinib（卡瑞利珠+阿帕替尼）时，mg的apatinib的剂量可能已经足够，这些都需要引起临床的高度重视与