NEJM卡博替尼用于经治晚期进展性肝 [复制链接]

近年来，在既往接受过系统性治疗的晚期肝癌患者中进行了多项研究探索，捷报频传。年FDA批准瑞戈非用于晚期HCC二线治疗，年ASCO大会上，卡博替尼和雷莫芦单抗用于经治晚期HCC的阳性数据分别公布。近期，卡博替尼对比安慰剂用于经治晚期进展性肝癌的研究数据在《新英格兰医学》杂志发表。

背景

在美国，肝癌的死亡率较其他瘤肿更高，目前大多数肝癌患者的系统性治疗方案有限。尽管近年来，肝癌的治疗取得了一些进展，但患者的预后仍然较差，亟需有效的治疗方案。VEGF通路是肝癌治疗中确定的治疗靶点，但针对这一通路的靶向治疗疗效一般，这就提示联合抑制其他通路有可能改善治疗疗效。与VEGF通路类似，受体酪氨酸激酶MET和AXL由肿瘤乏氧诱导。MET和AXL在肿瘤发生发展中扮演重要角色，包括促进上皮间质转化，侵袭和转移，此外两个激酶均参与抗血管生成治疗耐药。既往的研究显示，肝细胞癌患者高表达MET或AXL与更差的预后相关，此外，临床前研究显示，MET过表达或活化可以介导索拉非尼耐药。

卡博替尼是靶向VEGFR1-3，MET，AXL和多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在鼠的肝癌动物模型中显示出抗肿瘤活性。既往的II期研究显示，卡博替尼用于晚期肝细胞癌患者显示出较好的临床疗效，无论患者既往是否接受过索拉非尼，患者的mOS为11.5个月，mPFS为5.2个月。基于这一研究结果，我们进行了这一随机双盲、安慰剂对照的III期研究，评估卡博替尼用于既往经治的晚期肝细胞癌患者。

方法

研究入组了年龄18岁或以上，病理确诊为肝细胞癌患者，不能接受根治性治疗，Child-PughA级。患者既往接受过索拉非尼治疗，至多接受过2线系统性治疗，ECOGPS评分0-1分。这是一项双盲的III期研究，患者随机2:1分配接受卡博替尼或安慰剂治疗。分层因素包括病因（HBV伴或不伴HCV，HCV伴或不伴HBV，其他），地理位置（亚洲或其他），肝外转移，大血管侵犯或两者均有。患者接受卡博替尼治疗60mg/天，为管理不良事件（AE）允许进行剂量调整至40mg然后20mg。影像学进展后的患者，如果仍有临床获益，可继续接受卡博替尼治疗。主要研究终点为OS，定义为随机至任何原因的死亡。次要研究终点为PFS，ORR。

结果

年9月至年9月，共例患者参与随机。截至年6月1日，第二次中期分析时，例患者完成随机，其中例患者接受卡博替尼治疗，例接受安慰剂治疗，这些患者纳入疗效分析的ITT人群，见下图1所示。截至最后随访日期，卡博替尼组和安慰剂组仍分别有73例和26例患者接受研究方案治疗。

图1.研究入组流程图

疗效数据分析显示，研究达到主要终点卡博替尼组和安慰剂组患者的mOS分别为10.2vs8.0个月，HR0.76(95%CI,0.63-0.92)，P=0.，见下图2A。在第二次中期分析时，卡铂替尼组的相比于安慰剂组显著延长OS。两组患者的PFS对比，卡博替尼组和安慰剂组分别为5.2vs1.9个月，HR0.44(95%CI,0.36to0.52;P0.)，见下图2B.ORR对比，卡博替尼组为4%（18/），安慰剂组1%（1/）；两组的DCR率分别为64%vs33%。

图2.PFS和OS分析

PFS亚组分析显示，各个亚组患者均从卡博替尼治疗中获益。OS亚组分析显示，既往仅接受过索拉非尼治疗的患者中，卡博替尼和安慰剂组的mOS分别为11.3vs7.2个月，HR0.70;95%CI,0.55-0.88；mPFS分别为5.5vs1.9个月，HR0.40;95%CI,0.32-0.50。

安全性分析显示，卡博替尼组有例（62%）的患者进行率剂量调整，而安慰剂组为30例（13%）。任意级别的AE发生率，卡博替尼组和安慰剂组分别为99%和92%；3-4级的AE发生率，两组分别为68%vs36%。卡博替尼组最常见的3-4级AE为手足综合症(17%,vs.0%安慰剂组)，高血压(16%vs.2%)，AST升高(12%vs.7%)，乏力(10%vs.4%)和腹泻(10%vs.2%)。SAE的发生率，两组分别为50%和37%。

结论和讨论

卡博替尼是靶向MET，VEGF，AXL的多靶点抑制剂，用于既往接受过系统性治疗的晚期肝细胞癌患者，可以显著延长PFS和OS。安全性数据与既往研究报道相似。近年来，在晚期肝细胞癌的靶向治疗上，取得的研究进展提示，需要分子水平更好的认识肝细胞癌，多靶点抑制仍是目前及未来重要的靶向治疗策略。未来，免疫治疗联合其他治疗或可进一步提高疗效，值得期待。

CabozantinibinPatientswithAdvancedandProgressingHepatocellularCarcinoma.NEnglJMed;:54-63.DOI:10./NEJMoa

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