年5月29日至5月31日，一年一度的全球肿瘤领域盛会——美国临床肿瘤学会年会（ASCO）首次在线上召开，信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合信达生物自主研发的贝伐珠单抗生物类似药（IBI）治疗晚期肝细胞癌的1b期初步临床研究（NCT研究）数据以壁报形式公布，CCMTV特邀中医院的周爱萍教授就此研究进行详细解读。
拨/云/见/日
肝癌治疗药物发展为患者带来福音
Q：
ASCO展示了一项由您负责的研究成果--信迪利单抗联合信达生物自主研发的贝伐珠单抗生物类似药治疗晚期肝细胞癌的1b期初步临床研究数据（摘要编号：#，壁报编号：#），请您谈谈开展此项研究的初衷是什么？
周爱萍教授：原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命健康。多数肝癌患者确诊时疾病已进入中晚期，预后极差，一方面肝癌对传统放化疗并不敏感，另一方面肝癌治疗药物很少，年索拉非尼上市，十余年后才有仑伐替尼和瑞戈非尼等靶向药物上市，且客观缓解率（ORR）偏低，总生存期（OS）仅一年左右，亟需新的治疗药物。
近年来，免疫疗法飞速发展，引领了肿瘤治疗领域的重大突破。早在年，免疫治疗就已获批用于黑色素瘤的治疗，但肝癌的免疫治疗起步较晚。直至年才有PD-1抑制剂获FDA批准肝癌适应症。但总体而言，免疫治疗单药获益人群比例并不高，二线单药ORR约20%。因此，还需寻求新的策略提高免疫治疗的疗效。
免疫治疗和靶向治疗药物单药治疗晚期肝癌的疗效均有待进一步提高，而有研究表明免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物在机制上具有协同性，联合使用可提高疗效。国内生物医药公司在此领域也展开了一系列前瞻性研究，年11月，信迪利单抗联合信达生物自主研发的贝伐珠单抗生物类似药IBI对比索拉非尼用于晚期肝癌一线治疗的临床研究（NCT研究）也在此背景下正式启动，这项1b期临床研究为III期临床研究的桥接试验，这是我们开展该研究的初衷。这一联合方案的III期临床研究已于年正式启动。
首/战/告/捷
信迪利单抗联合IBI研究初见曙光
Q：
在您的该研究中，对比了信迪利单抗联合低或高剂量的贝伐珠单抗生物类似药治疗晚期HCC的疗效与安全性差异，高剂量组患者的ORR为33.3%，DCR高达83.3%，而低剂量组在安全性上更具优势，请您具体谈谈该研究成果特点和启示？
周爱萍教授：该1b期研究分为两个阶段，第一阶段为剂量递增研究，第二阶段为剂量扩展研究。在剂量递增阶段，受试者根据入组顺序分别接受7.5mg/kg（低剂量组）或15mg/kg（高剂量组）的IBI，同时联合固定剂量的信迪利单抗mg治疗，完成剂量递增研究后，进入剂量扩展阶段。主要临床数据包括：截至年1月7日，共入组50例受试者，其中低剂量组共有29例受试者，高剂量组共有21例受试者。低剂量组29例受试者均至少进行过两次疗效评价，其中7例受试者获得确认的部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为24.1%，且低剂量组的疾病控制率（DCR）高达75.9％；高剂量组有18例受试者至少进行过一次疗效评价，6例受试者获得PR（1例未确认，5例确认），ORR为33.3%，且高剂量组的DCR高达83.3%。数据截止时，PFS尚未达到，低剂量组和高剂量组的6个月的PFS率分别是60.5%和75.8%，预期高剂量组的PFS在7个月以上。治疗期间与研究药物相关的不良事件（TRAE）大多为1~2级，最常见的TRAE包括高血压（28%）和发热（26%）；共有6（12%）例受试者发生≥3级的TRAE，最常见的≥3级的TRAE为高血压（2人发生）。
该研究结果提示了以下三点：第一，抗血管生成药物联合PD-1单抗治疗在我国晚期肝癌患者中有效，这一结果与国内外其他类似组合在晚期肝癌的研究结果保持一致。如Imbrave研究中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的ORR为25%；KEYNOTE研究中帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗的ORR为32.8%（独立评估委员会采用RECIST1.1标准评价），而该研究中IBI联合PD-1单抗的ORR高达33.3%，为抗血管生成药物联合PD-1单抗治疗晚期肝癌的治疗进展再添新的有力证据。第二，通过不同剂量IBI联合PD-1单抗的疗效可看出，无论低剂量还是高剂量IBI治疗均有效，低剂量组的ORR和6个月PFS率略低于高剂量组，但低剂量组安全性略有优势，因此，临床上可根据患者的一般状况、伴随疾病和可预测风险灵活选择不同的剂量，但两组在OS和PFS的最终结果需进一步随访证实。第三，抗血管生成药物包括单克隆抗体和小分子TKI，小分子TKI往往具有多个靶点，不良反应发生率较高；而IBI为抗VEGF单克隆抗体，其靶点单一，不良反应发生率低，与信迪利单抗联合治疗在安全性上更具优势，这一点在研究中也得到了验证。
未/来/可/期
免疫联合抗血管靶向或成未来新方向
Q：
从今年ASCO发布的诸多研究来看，针对晚期肝细胞癌（HCC）的治疗手段很多，而综合治疗、联合治疗模式逐渐成为趋势，请您谈谈目前联合方案治疗HCC的主要探索方向和进展有哪些？结合该研究取得的初步显著疗效，请您谈谈免疫治疗联合抗血管靶向治疗方案的优势？
周爱萍教授：免疫治疗虽然在晚期肝癌领域起步较晚，但进展非常迅速。年免疫检查点抑制剂才被批准用于晚期肝癌的治疗，现已逐渐从二线跃居一线治疗地位，且广泛用于新辅助等围手术期治疗。但目前总体来看，免疫治疗单药的有效性仍有待提高，而免疫联合治疗可进一步提高患者获益。
肝癌免疫治疗的联合策略较多，例如和化疗、抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等不同治疗手段联合。但对于晚期肝癌而言，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物是较成熟的治疗手段。如IMbrave研究结果显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在ORR、PFS、OS和安全性方面均优于索拉非尼，已被写入NCCN指南，我国肝癌诊疗指南也进行了相应推荐。此外，CheckMate-研究中免疫检查点抑制剂联合CTLA-4抑制剂也在晚期肝癌的治疗中取得了成功。
今年的ASCO会议以及去年的ASCO和ESMO会议都对免疫检查点抑制剂双联合应用于肝癌新辅助治疗的研究进展进行了报道，病理完全缓解率（pCR）可达24%左右，可以说免疫联合治疗不仅为晚期肝癌也为早/中期肝癌患者的治疗模式带来了革命性的改变，将极大改善肝癌患者的生存期。同时，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物的治疗组合较多，例如抗血管生成单抗和小分子TKI与PD-1或PD-L1之间的相互组合，我个人认为，不同组合之间疗效可能相差不大，但安全性可能会有明显区别，药物组合如何应用得更好，为更多患者接受，这不仅取决于药物安全性和便利性，还要取决于医保*策。希望未来能有安全性好、用药方便、疗效好的药物组合获得国家批准，为肝癌患者带来福音。
媲/美/原/研
生物类似药提高患者对高品质药物可及性
Q：
该研究应用了贝伐珠单抗生物类似药，请您谈谈选择该生物类似药而非原研药的考虑因素有哪些？并请您谈谈该生物类似药的应用前景？
周爱萍教授：生物类似物是严格按照国内外相关规定进行开发，遵循比对、逐步递进、一致性、相似性的原则，在质量、安全性和有效性方面与原研药物高度相似，在国际上也得到了学术界和社会的肯定。IBI（贝伐珠单抗生物类似药）遵照《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，严格按照生物类似药路径开发，药品质量值得信赖，也能很大程度地降低患者以及国家的医疗负担。
因此，无论在国内还是国际，生物类似药的应用均具有非常重要的民生意义，也必然是一种趋势。该研究中采用信迪利单抗联合IBI（贝伐珠单抗生物类似药）治疗晚期肝癌也取得了与原研药相同的疗效和安全性，这也进一步证明了贝伐珠单抗生物类似药在质量、安全性和有效性方面的可靠性。
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