要点概要
基于I/II期CheckMate研究，纳武利尤单抗被批准用于肝癌的二线治疗。但III期CheckMate研究显示，与索拉非尼相比，纳武利尤单抗治疗肝细胞癌(HCC)，OS有延长趋势，但没有达到预设的终点。
基于II期KEYNOTE研究，帕博利珠单抗获批肝癌二线治疗的适应症。但III期KEYNOTE研究显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC，虽然OS和PFS有延长，但差异无统计学意义。
QinS等进行的一项II期临床试验显示，卡瑞利珠单抗二线及二线以上治疗中国晚期HCC患者疗效优异且安全性可控。这是中国肝癌免疫治疗领域首个登顶国际顶级期刊《TheLancetOncology》的临床研究，也是基于此数据，卡瑞利珠单抗在中国获批肝癌适应症。
引言
HCC患者被诊断时常为晚期，难以进行手术或局部治疗，预后较差，5年总生存率为10%-18%。因此，晚期肝癌的药物治疗在我国有着重要的临床意义。以PD-1/PD-L1(程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1)单抗为代表的免疫检查点抑制剂近年取得了快速进展。本文对纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗单药治疗HCC的研究进行汇总。
III期CheckMate：与索拉非尼相比，纳武利尤单抗治疗HCC，总生存期有延长趋势，但没有达到预设的终点1
纳武利尤单抗是一种PD-1的人源化单克隆抗体(IgG4亚型)。CheckMate-研究纳入21个国家个中心共例晚期HCC患者。随机分为纳武利尤单抗组(mgIVQ2W)和索拉非尼组(mgPObid)。研究的主要终点是总生存期(OS)，次要终点是客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)等。
相比于索拉非尼，纳武利尤单抗组的中位OS更长(14.7vs16.4个月；HR0.85，95%CI：0.72-1.02，P=0.)，但无显著性差异。纳武利尤单抗未达到OS统计预设终点(HR：0.84；P=0.)。
纳武利尤单抗组的ORR为15%，索拉非尼组为7%。其中在PD-L11%患者中，两组的ORR分别为12%和7%；PD-L1≥1%患者中，两组的ORR分别为28%和9%。纳武利尤单抗组和索拉非尼组的中位PFS相似(3.7vs3.8个月)。
纳武利尤单抗组3/4级治疗相关不良事件发生率为22%，索拉非尼组为49%；因不良事件导致终止治疗的患者比例分别为4%和8%。
III期KEYNOTE：与安慰剂相比，帕博利珠单抗治疗晚期HCC，OS和PFS有延长，但无显著性差异2
帕博利珠单抗是另一种人源化IgG4型PD-1抗体，在许多癌种中表现出抗肿瘤活性及可控的安全性。KEYNOTE研究纳入例索拉非尼经治或不耐受的晚期HCC患者，随机接受帕博利珠单抗(mgIVQ3W)或安慰剂治疗。研究的主要终点是OS和PFS；次要终点包括ORR、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、进展时间(TTP)、安全性和耐受性等。
帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为13.9和10.6个月(P=0.)，中位PFS分别为3.0和2.8个月(P=0.)，差异均无统计学意义。
帕博利珠单抗组的ORR为18.3%，显著高于安慰剂组的4.4%(P=0.)。帕博利珠单抗组的中位DOR为13.8个月，而安慰剂组未达到。此外，两组的DCR分别为62.2%和53.3%。
帕博利珠单抗组最常见的不良事件是瘙痒(13.3%)，疲劳(10%)，天冬氨酸转氨酶升高(9.0%)及腹泻(8.2%)等。
卡瑞利珠单抗二线及二线以上治疗中国晚期HCC患者疗效优异且安全性可控3
卡瑞利珠单抗(SHR-)是一种人源化PD-1单克隆抗体，已被证明可阻断PD-1与PD-L1的结合，从而抑制肿瘤细胞的免疫逃逸。I期临床研究表明，卡瑞利珠单抗在晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性，并显示出抗肿瘤活性。该项II期研究纳入我国13家医院的例既往经治晚期HCC患者，随机分为卡瑞利珠单抗Q2W组(3mg/kg)和Q3W(3mg/kg)组。研究的主要终点为ORR和6个月OS率；次要终点为缓解持续时间(DOR)、DCR、TTP、PFS、OS和安全性等。
32/例患者(14.7%；95%CI10.3-20.2)实现BICR评估的客观缓解，6个月OS率为74.4%(95%CI68.0-79.7)，见表1。
表1.ORR和6个月OS率结果
所有患者的中位TTR为2个月(95%CI1.9-3.4)，DCR为44.2%(95%CI37.5-51.1)，有56.3%的患者仍在缓解中，中位DOR未达到。见表2。
表2.TTR、DOR、DCR结果
所有患者的中位OS为13.8个月，其中Q2W组14.2个月，Q3W组13.2个月(图1)。
图1.OS的Kaplan–Meier分析
所有患者的中位PFS为2.1个月，其中Q2W组2.3个月，Q3W组2.0个月(图2)。
图2.PFS的Kaplan–Meier分析
最常见的任何级别治疗相关不良事件为反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)，天冬氨酸转氨酶(AST)升高、丙氨酸转氨酶(ALT)升高和蛋白尿；最常见3/4级不良事件为AST升高和中性粒细胞下降。
对既往系统性治疗失败后或不耐受的中国晚期HCC患者，采用卡瑞利珠单抗进行二线及二线以上治疗的有效性较高，即使在患者基线状态更差的情况下，卡瑞利珠单抗表现出与其他PD-1抑制剂药物可比的疗效，同时治疗相关不良事件的发生率与其他PD-1抑制剂药物相当。
参考文献：
1.T.Yau,etal.ESMO.Abstract#LBA38_PR.
2.RichardFinn,etal.ASCO.Abstract#4.
3.ShukuiQin,ZhenggangRen,ZhiqiangMeng,etal.Camrelizumabinpatientswithpreviouslytreatedadvancedhepatocellularcarcinoma:amulticentre,open-label,parallel-group,randomised,phase2trial.LancetOncol.;21(4):-.
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