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时光飞逝，不知不觉年已经接近尾声，尽管在这一年我们的工作和生活都受到了疫情影响，但科学家们在肝癌免疫治疗领域仍然取得了很多进展。自年CheckMate-里程碑结果公布开始，肝癌免疫治疗领域飞速发展，到年短短3年时间多项联合治疗方案研究已经瓜熟落地，成为肝癌多线治疗的标准治疗方案。本文小编对年肝癌免疫治疗的重要研究进行了盘点。
01
长风破浪会有时—免疫联合疗法已成为肝癌一线标准治疗方案
?IMbrave：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
索拉非尼获批肝癌一线治疗十余年来，尽管疗效有限，然而没有一个药物疗效能显著优于索拉非尼，直到今年这一困局被打破。年5月和年10月美国FDA和中国NMPA分别批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A组合）用于HCC一线治疗，这些获批均基于IMbrave研究结果。IMbrave是一项在全球多中心III期临床研究，旨在评估对比标准治疗用于不可切除肝细胞癌患者一线治疗的疗效和安全性，T+A组合是十余年来第一个超越索拉非尼的方案，该研究的成功具有里程碑意义。年5月14日《新英格兰医学杂志》1发表了IMbrave的完整研究数据，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组1年OS率为67.2%，患者死亡风险相对下降了42%。年EASL大会上公布的例中国肝癌患者（例来自IMbrave全球研究，57例来自中国扩展研究队列）数据显示，中国亚群患者OS的HR值为0.44，患者6个月生存率达到86.6%。不论全球人群还是中国人群的数据中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位生存期都还尚未达到，随着更长时间的随访，也许能带来更大的惊喜。这项研究的成功验证了免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物治疗肝癌的有效性，奠定了免疫联合治疗在肝癌治疗中的基础。目前肝癌中还有其他多种PD-1/L1联合抗血管生成药物组合正处于临床研究中。
?ORIENT-32：信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物
无独有偶，在年11月ESMO-Asia会议上，与T+A机制相似的组合信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物“双达组合”ORIENT-32研究2也达到了主要终点，研究结果再次印证了免疫联合抗血管生成药物在肝癌治疗中的疗效。ORIENT-32研究中双达组合组的中位OS值尚未达到，索拉非尼组为10.4个月（HR=0.）；联合治疗组的PFS也显著优于索拉非尼，中位PFS分别为4.5个月和2.8个月。
?KEYNOTE-：帕博利珠单抗联合仑伐替尼
年ASCO大会上，两年前一公开就引起轰动的KEYNOTE-结果也进行了更新。KEYNOTE-是一项Ib期单臂多中心研究，探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼（俗称“可乐组合”）的耐受性和安全性。在ASCO大会3上报道分析的例患者中帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗HCC的ORR达到了46%，mOS为22.0个月。基于KEYNOTE-结果，默沙东和卫材向FDA提交了适应症申请，但是年7月FDA以2期单臂研究证据不足未批准该适应症，主要是由于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已经在美国获批用于HCC一线治疗，临床上晚期肝癌一线治疗的稀缺性已经被部分解决，所以就没有批准该方案。帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于一线HCC的随机对照III期研究LEAP-预计在年出研究结果。
另外，今年还报道了多项其他PD-1抑制剂联合TKIs用于HCC一线治疗的研究结果。
02
柳暗花明又一村—双免疫联合方案成为肝癌二线标准治疗方案
年3月FDA批准PD1抑制剂纳武利尤单抗1mg/kg联合CTLA4抑制剂伊匹木单抗3mg/kg用于接受过索拉非尼治疗肝癌的二线治疗，该批准是基于CheckMate-I/II期研究4（NCT）中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗队列的结果。该队列旨在评估免疫肿瘤（I-O）联合疗法用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者（HCC）的疗效。其中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗经索拉非尼治疗的HCC患者中显示出了持久的疗效，经过至少28个月的随访，ORR达到了33％，其中8%的患者获得完全缓解。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比索拉非尼或仑伐替尼一线治疗肝癌Ⅲ期临床研究CheckMate-9DW目前正在进行中，预计年得到OS结果。肝癌治疗目前主要有两类药物，抗血管新生药物和PD-1/L1单抗。更换不同靶向药物的话，因为机制上类似都是抗血管生成，很难再见到肿瘤缓解的病例；不同PD-1药物之间也没什么更换的必要。对于这类患者，如果能替换成或增加CTLA-4抗体这一不同机制的药物，更加有可能起效。
年ASCO还报道了德瓦鲁单抗（抗PD-L1）联合曲美木单抗（抗CTLA4）用于肝癌二线治疗研究结果（Study22），这个研究5测试了不同的药物剂量和给药模式。研究一共募集了例患者，其中德瓦鲁单抗和曲美木单抗单独应用的亚组ORR分别为10.6%和7.2%；T+D组（用一次mg剂量的曲美木单抗，后续德瓦鲁单抗每4周一次）疗效最好，ORR为22.7%，mOS为18.73个月。德瓦鲁单抗±曲美木单抗对比索拉非尼一线治疗HCC的HIMALAYA研究预计年出结果。
03
千呼万唤始出来—免疫联合TACE治疗HCC已显示出初步疗效
在我国，50%以上的中晚期HCC患者会进行TACE治疗，TACE联合免疫治疗是否安全、是否能提高治疗效果非常值得
