开启精准治疗新时代,全面提升肝癌治疗水平 [复制链接]

医院任正刚

医院教授、主任医师、博士生导师。

现任复旦大学肝癌研究所副所长，上海市肝肿瘤临床医学中心副主任，医院肝肿瘤内科主任。

编者按：

近日，国际肝癌协会年会（ILCA）在英国伦敦隆重召开。ILCA是一个由专业从事肝癌研究相关学科的专家组成的国际组织，致力于促进肝癌认知，提升肝癌治疗水平。目前ILCA在全球40多个国家拥有超过名专家组员，涵盖流行病学、胃肠病学、肝病学、内科学、分子生物学、病理学、放射学和外科/移植等众多领域。本文将传递此次会议与精准医疗，特别是免疫治疗相关的最新研究进展，以飨读者。

作为一项全球性的健康难题，肝细胞癌（HCC）一直在癌症相关性死亡中位居前列。HCC患者在确诊时多数处于中晚期，多伴有不同程度的肝硬化，预后差，其5年生存率不足10%～12%。让HCC拥有了“癌中之王”的称号。

相比其他癌种，治疗晚期肝癌的探索之路漫长且曲折，但近些年也取得了长足进步，手术切除、肝脏移植、射频消融、介入治疗、靶向治疗、免疫治疗及放疗等治疗手段发展迅速，肝癌的预后较过去有了较大的改善，然而HCC患者的总体生存仍不容乐观。虽然分子靶向治疗的应用显著改善了晚期肝癌的预后，但中位生存期不超过1年。因此，现有治疗手段还远远不能满足治疗需求，迫切需要新突破。

分子靶向药物通过干扰肿瘤发生发展过程中的信号传导通路或新生血管通路发挥抑制肿瘤生长的作用。小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼开启了肝癌靶向治疗新时代。SHARP和Oriental两项关键性研究显示，索拉非尼的中位总生存期（OS）达10.7个月（对照组7.9个月）和6.5个月(对照组4.2个月)，较对照组延长2～3个月。自此索拉非尼扭转了晚期肝癌几乎无药可用的局面。

随后10年，系列新型靶向药物的探索性研究陆续开展，但均以失败告终，直到近两年才有新突破。仑伐替尼为晚期肝癌的一线治疗提供了另一种药物选择。Ⅲ期临床REFLECT研究证实，仑伐替尼一线治疗不可切除肝癌的疗效非劣效于索拉非尼，分别为13.6月和12.3个月。研究结果达到了预设的研究终点。但这也说明，在肝癌的系统性治疗方面，目前尚无新靶向药物被证实可进一步延长生存获益。对于索拉非尼治疗进展后的二线治疗，系列研究证实，多靶点络氨酸激酶抑制剂仍是有效策略。RESORCE研究显示，瑞戈非尼二线治疗的中位OS达10.6个月，较对照组延长2.8个月（P0.）。在CELESTIAL研究中，多靶点抑制剂卡博替尼的中位OS达10.2个月（安慰剂组8.0个月，P=0.）。在REACH-2研究中，相比安慰剂，雷莫芦单抗能显著改善AFP≥ng/mLHCC患者的OS（8.5个月对7.3个月，P=0.）和无进展生存期(PFS，2.8个月对1.6个月，P0.），降低患者死亡风险29％。这些靶向治疗研究无疑为一线治疗进展的HCC患者提供了后续治疗的新选择。

分子靶向治疗肝癌的中位生存期有限，且客观缓解率(ORR)低。通过精准分层可使部分患者生存获益更大，但目前还缺乏有效预测疗效的分子标志物。由于肝癌的发病机制复杂，缺乏明确的分子靶向治疗的分子靶标，分子靶向治疗效果还不够满意。

面临靶向治疗遇到的瓶颈，当下持续升温的免疫治疗被给予了更多期待。免疫治疗与以往传统治疗不同，它并不直接作用于肿瘤细胞本身，而是通过解除对免疫细胞的抑制，激活患者自身的免疫系统来抗击肿瘤，到达杀灭肿瘤的目的，因此天然具有*副作用小、疗效持久的特点。

研究表明，当PD-1抗体与PD-1受体结合后，就能解除PD-1受体对T细胞的激活障碍，恢复T细胞的肿瘤杀伤力。纳武利尤单抗（nivolumab）是首个获批用于肝癌的单克隆PD-1抗体。CheckMate-研究显示，在未接受过索拉非尼治疗的人群中，纳武利尤单抗的中位OS达28.6个月；在接受过索拉非尼治疗的人群中，纳武利尤单抗的中位OS达15.6个月（剂量扩展组）和15个月（剂量递增组）。

Keynote-研究证实了另一款人源化单克隆PD-1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗晚期HCC的疗效。结果显示，帕博利珠单抗治疗组的ORR达16.3％，疾病控制率（DCR）达61.5%，12个月的OS率为53.6%，12个月PFS率为25.4%。

关于这两个药物目前正在进行关键的三期研究，如CheckMate研究，该研究在全球21个国家入组例未经过系统治疗的晚期HCC患者，对比纳武利尤单抗和索拉非尼的疗效，主要终点为OS、疾病进展时间（TTP）。Keynote-研究则对比帕博利珠单抗和最佳支持治疗对于一线索拉非尼治疗进展或不耐受晚期HCC患者的疗效。期待这两项研究结果能给我们带来更多的启示。

ILCA会议上报道指出，一项Ib期临床研究（NCT）评估了阿特珠单抗（atezolizumab）/贝伐珠单抗一线治疗晚期不可切除性或转移性HCC的疗效和安全性，中位随访10.3个月结果显示，23例疗效和评估患者中，IRF评估的ORR为65%（n=15/23），在所有亚组中都观察到了缓解，中位PFS、DOR、TTP、OS均未达到。鉴于此结果，美国食品和药物管理局（FDA）授予atezolizumab联合贝伐珠单抗一线治疗晚期或转移性HCC的突破性药物资格（BTD）。在此基础上，开放标签、多中心、随机III期临床研究IMbrave（NCT）已经启动，调查atezolizumab联合贝伐珠单抗组合疗法与索拉非尼一线治疗局部晚期、不可切除性或转移性HCC的疗效和安全性。

另一项在大会上展示研究设计的为HIMALAYA试验（NCT），该研究将针对以前未经治疗的、不可切除的HCC患者分成四个组：2个不同durvalumab联合tremelimumab联合治疗方案，durvalumab单药治疗和索拉非尼单药治疗。主要终点为OS，次要终点为TTP、PFS和ORR。对这项研究结果，我们拭目以待。

与此同时，国内PD-1/PD-L1单抗药物的研发也开展地如荼如火，例如此次ILCA大会展示了BGB-A单抗的两项关键性研究设计，入选ILCA壁报展示环节。BGB-研究是一项开放标签、多中心、Ⅱ期临床研究，旨在评价BGB-A治疗不可切除HCC经治患者的有效性、安全性及药代学特征。在入组前28天的筛选期，要求患者曾接受过一线、二线或二线以上治疗。治疗期BGB-A给药方案为每3周1次（Q3W），最后一次给药后30天进行安全性随访，每3个月一次生存期随访。BGB-研究则直接头对头对比了BGB-A单抗与索拉非尼一线单药治疗HCC的疗效与安全性。该研究在中国大陆、台湾、日本、美国、欧盟个国际中心共纳入例不可切除HCC经治患者，比较BGB-和索拉非尼的OS差异。这些研究的开展及入选体现了国内企业在PD-1/L1方面的创新和布局，期待这些研究结果为我们带来国内创新药物的客观数据，使中国患者尽早获益。

小结

当前在肝癌治疗领域，以靶向治疗、免疫治疗为代表的精准医疗技术正在大步伐加速前进。分子靶向治疗虽为人类对抗肝癌提供了有力武器，但也面临生存获益不够、应答率偏低、缺乏有效的生物标记物等现实问题。随着更多治疗手段的出现以及精准诊断的推进，免疫联合治疗或将成为肝癌未来的治疗趋势。联合治疗带来的后续问题、建立肝细胞临床前模型、确立分子目标人群等，将是未来10年精准医疗探索的热点。