白癜风有什么办法治疗 https://m-mip.39.net/nk/mip_7257160.html免疫治疗是目前全球肿瘤治疗的焦点，免疫联合血管靶向治疗引领了免疫治疗2.0时代，局部治疗联合免疫治疗+靶向治疗是肝癌治疗新方向，或可实现“1+1+13”的效果。本期将分享一例免疫+联合介入及靶向药物治疗伴淋巴结及骨转移HCC的病例。
杜瑞杰
医院介入与血管外科
江苏省医学会介入医学分会疼痛学组秘书
擅长领域：肝癌、肺癌等脏器肿瘤、脊柱良恶性疾病及外周出血性疾病的介入诊疗
获奖情况：获第五届肝癌介入与多学科诊疗论坛“肝愿同行，术造精英”全国TACE操作挑战赛“介入精英奖”（第一名)
论文发表：一作或共同作者发表中文核心期刊论文8篇
基本情况
一般资料：患者女性，59岁。
主诉：发现右上腹包块2月余。
现病史：
患者2月前无意间发现右上腹包块，有触痛及压痛，未予重视，未治疗。1周前患者自觉腹部包块较前增大，外院查CT（-04-11）提示肝右下叶占位，考虑原发性肝癌可能大，为求进一步治疗来诊。
既往史：自诉乙肝病史30年，未抗病*治疗；肝硬化病史10余年；10年前外院行胆囊切除术；否认高血压、冠心病、糖尿病、脑梗塞病史；无吸烟饮酒史；兄弟姐妹三人均有乙肝病史，二哥因肝癌去世。
ECOGPS评分：0-1分。
实验室检查：甲胎蛋白(AFP)ng/mL(↑)，异常凝血酶原(PIVKA).23mAu/ml(↑)，ALT13U/L，AST37U/L，白蛋白35.9g/L，总胆红素18.6umol/L，INR1.29；乙肝大三阳：乙肝表面抗原(HBsAg)(+)，乙肝e抗体(HBeAb)(+)，乙肝核心抗体(HBcAb)(+)，HBV-DNAIU/mL(↑)，血小板：^9/L，余未见明显异常。
腹部普美显MR平扫+增强（-4-16）：肝右叶占位，考虑肝癌，病灶大小：6.6×5.4×8.7cm，下腔静脉局部受压变扁；肝门、胰头周围、腹主动脉旁淋巴结融合改变，范围约4.2×3.0cm；肝硬化、脾大、腹水。
诊断：1.原发性肝癌，IIIb期，BCLCC期，肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分0-1分，伴腹腔、腹膜后淋巴结转移；2.慢性乙型肝炎后肝硬化（失代偿期）。
图1：年4月16日，腹部普美显MR
治疗经过01前期治疗
患者于年4月17行cTACE治疗，并辅以恩替卡韦0.5gqd口服抗乙肝病*治疗及保肝、升血小板、利尿等对症治疗。术后于年4月25日复查腹部盆腔CT平扫提示肝内碘油沉积尚可，脊柱及骨盆存在多发骨转移灶。
图2：年4月25日，腹部及盆部CT平扫
图3：年4月28日，全身PET-CT
02免疫联合治疗
患者cTACE术后，发热等不良反应好转，经患者充分知情同意并签署知情同意书，于年4月28日起开始口服索拉非尼0.2gbid靶向治疗，并分别于年4月28日、5月19日、6月11日、7月6日、7月29日、8月24日、9月16日予以替雷利珠单抗mgiv（每3周1次），并予双磷酸盐静滴骨保护治疗。
并于年4月30日行全身肿瘤代谢显像（PET-CT）作为基线对照。PET-CT提示原发性肝癌伴腹腔、腹膜后淋巴结、骨多发转移。肝内病灶部分残存活性，肝外转移灶FDG代谢活跃。后续患者每3周行相应实验室检查评估，每6周行上腹部普美显MR平扫+增强及胸腹盆腔CT平扫+增强进行影像学评估。
（1）影像学评估：总体疗效PR
腹部普美显MR+PET-CT及CTCE评估：腹腔及腹膜后淋巴结缩小，肝内活性灶缩小（图4）；腹主动脉旁淋巴结明显缩小，基本消失（图5）；右肾旁淋巴结明显缩小，基本消失（图6）；骨转移灶缩小，边缘硬化（图7）。
图4：腹部普美显MR(A)+PET-CT及CTCE(B)评估
（肝、腹腔及腹膜后淋巴结）
图5：腹部普美显MR(A)+PET-CT及CTCE(B)评估
（腹主动脉旁淋巴结）
图6：腹部普美显MR(A)+PET-CT及CTCE(B)评估
（右肾旁淋巴结）
图7：腹部PET-CT及CTCE评估
（骨转移灶）
（2）化验指标评估：
AFP、PIVKA、HBV-DNA明显下降；血小板偏低，考虑肝硬化所致；凝血功能、肝功能、甲状腺、心肌钙蛋白等指标相对平稳。
图8：免疫联合治疗前后AFP变化
图9：免疫联合治疗前后异常凝血酶原变化
图10：免疫联合治疗前后HBV-DNA变化
病例总结
本例为肝癌伴腹腔、腹膜后淋巴结及骨转移患者，患者有乙肝肝硬化病史，但未予重视及规律治疗，患者确诊为“原发性肝癌，IIIb期，BCLCC期，伴腹主动脉旁淋巴结转移、骨转移，肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分0-1分”，经临床综合考虑后，前期先予以cTACE介入治疗，不良反应结束后，后予以替雷利珠单抗联合索拉非尼治疗。
患者自使用替雷利珠单抗治疗2个周期，总体疗效即达PR。治疗6个周期后，患者AFP从ng/mL降至3.6ng/mL，PIVKA从.23mAu/ml降至19.92mAu/ml，HBV-DNA从IU/mL降至IU/mL以下，凝血功能、肝功能、甲状腺、心肌钙蛋白等指标相对平稳，治疗过程中出现血小板偏低，考虑肝硬化所致。此外，影像学复查提示腹腔及腹膜后淋巴结缩小，肝内活性灶缩小，腹主动脉旁淋巴结、右肾旁淋巴结明显缩小、基本消失，骨转移灶缩小、边缘硬化，总体疗效持续稳定在PR，PFS已超过5个月。治疗期间，未出现严重不良反应，总体耐受性良好。
专家点评
滕皋*
医学博士主任医师首席教授博导
医院院长、介入与血管外科主任
中国医师协会介入医师分会会长
中国临床肿瘤学会(CSCO)放射介入治疗专委会主任委员
亚太心血管与介入放射学会(APSCVIR)主席(-)
.07~.03在美国Dartmouth-Hitchcock医学中心从事介入研究。完成肝癌、食管癌、胆管癌、肺癌、主动脉及外周血管疾病、脊柱疾病等介入治疗2.0万余例，国际首创介入新技术10余项。主持包括科技部项目(首席科学家)、国家变革性技术、项目、国家自然科学基金重点项目等国家重点课题10余项。获国家科技进步二等奖3项，发表SCI收录余篇，包括《柳叶刀肿瘤》等国际著名期刊。
获欧洲心血管介入放射学会()，美国介入放射学会()，亚太心血管与介入放射学会()的最高荣誉奖。获中国医师奖（），卫生部有突出贡献中青年专家（6）等荣誉。
朱海东
医学博士副主任医师硕士生导师
医院介入与血管外科副主任
亚太介入放射学会（APSCVIR）执行委员
中国医师协会介入医师分会(CCI)常委兼副总干事长
肿瘤专委会委员兼青委会副主委
中华放射学会介入组委员兼青委会副组长
中国抗癌协会肿瘤介入专委会委员兼青委会副主委
CSCO放射介入专家委员会常委兼副秘书长
白求恩公益基金会介入诊疗专业委员会常委
中国非公立医疗机构协会介入医学分会副秘书长
中国医师协会肝癌专委会微创介入治疗专委会委员
医院学会出血专委会青年委员会副主委
江苏省医师协会介入医师分会副会长
肝细胞癌（HCC）是起源于肝细胞的恶性肿瘤，中国HCC患者80%发生于乙型肝炎病*（HBV）感染。HCC通常是一种富血供肿瘤，经动脉化疗栓塞（TACE）治疗一方面阻断肿瘤血供，同时在肿瘤局部聚集高浓度的化疗药物，对肿瘤细胞发挥最大限度的杀伤作用，被公认为HCC非手术治疗最常用方法之一。
与欧美和日本不同，我国接受TACE治疗的肝癌患者肿瘤较大，且多伴有肝内血管侵犯或远处转移[1]。本例患者为IIIb期，伴有远处转移，虽然TACE治疗能控制肝内病灶，为其带来短期生存获益，但单纯TACE治疗不能满足转移灶治疗需求。对于此类患者，积极、尽早地联合全身性系统治疗手段，是目前的一个共识。
靶向治疗药物可以为晚期HCC患者带来一线希望，并已有多项研究取得成功[2-5]，但靶向药物单药治疗晚期HCC并不能完全满足患者的治疗需求。除外靶向治疗，近年来免疫疗法也为晚期肝癌患者带来了新的希望。免疫疗法通过使自身免疫系统正常化来抗击肿瘤，而非直接杀伤肿瘤细胞，在治疗上具有长期生存获益、不良反应发生率低等特点。有研究显示，PD-1/PD-L1单抗单药一线治疗晚期HCC患者的ORR约为10%-20%[6-13]，疗效有明显的提升，但PD-1/PD-L1单抗单药治疗HCC的疗效仍然有限。
在TACE治疗之后，肿瘤细胞会在短时间内经过高浓度的化疗药物灌注而被大量杀伤，随后大量抗原释放，机体免疫系统被激活，为T细胞发挥抗肿瘤效应提供了一个良好的微环境，若此时再加上PD-1单抗，可以获得令人惊艳的疗效，因此从作用机理上来看，TACE联合免疫治疗具有协同作用，不失为一种可行的方案。
本例患者同时具有腹腔淋巴结及骨转移，骨转移患者常伴骨痛，尤其夜间疼痛较重，承重骨转移还有发生病理性骨折导致截瘫的风险[14]，患者的预后生存将受到严重影响，因此经临床综合考量后，为了能够让患者获益最大化，考虑予以TACE联合免疫及靶向治疗。而替雷利珠单抗作为目前唯一对Fc段进行了结构特殊优化的PD-1单抗，不与FcγR结合，不诱导ADCP效应，还可在肿瘤中巨噬细胞数量较多的情况下发挥更优的T细胞激活效应。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，与PD-1亲和力更高，能够更彻底、持续地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率，进一步增强了抗肿瘤疗效[15,16]。
一项替雷利珠单抗治疗晚期HCC的国际多中心临床研究（RATIONALE）显示[17]，替雷利珠单抗单药二线治疗经治晚期肝癌患者的ORR高达18.8%，DOR达到15.7个月，处于同类药物领先水平。此外，在今年中国临床肿瘤学会年会（CSCO）上，一项真实世界研究的CLCS亚组分析显示[18]，替雷利珠单抗单药一线治疗晚期HCC患者ORR为18.2%，二线治疗晚期HCC患者ORR为20.8%，整体人群ORR达到17%，且安全性良好。替雷利珠单抗的临床研究和真实世界研究双双证实其单药治疗HCC的疗效良好，品质比肩国际，安全可靠。
基于替雷利珠单抗独特的结构优势和良好的研究数据，本例患者予以替雷利珠单抗联合靶向及TACE治疗。患者联合用药2个周期时，即产生快速免疫应答，总体疗效达到PR。治疗6个周期后，患者的AFP降低约倍，PIVKA降低约6倍，乙肝病*降低约倍，凝血功能、肝功能、甲状腺、心肌钙蛋白等指标相对平稳。患者经治至今，腹腔及腹膜后淋巴结、肝内活性灶、腹主动脉旁淋巴结、右肾旁淋巴结、骨转移灶均缩小，总体疗效持续稳定在PR，PFS已超过5个月。患者病情稳定，免疫治疗进入持久应答，并获得了持续的缓解，显示出药物较好的抗肿瘤活性。
本例患者治疗中涉及的治疗方式包括介入、免疫、靶向、抗病*、抗骨破坏等，需要多学科通力合作。免疫治疗+靶向联合局部治疗可能具有更好的应答率，延长患者长期生存获益的巨大潜力，是肝癌免疫治疗的新方向。但是，免疫治疗何时使用是临床值得探讨的问题，从考虑患者耐受性出发，或许应该早尽早开始应用免疫检查点抑制剂，避免因治疗时间后移而导致患者不耐受或效果欠佳。
参考文献
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