坚持抗病毒治疗，为什么仍罹患肝癌？
抗病毒治疗对于慢性乙型肝炎（CHB）疾病控制的重要性已为我国乙型肝炎病毒（HBV）感染者广泛认知，那为何我国肝细胞癌（HCC）发生率仍未降低，且HBV仍为主要病因？对于病毒控制好的HBV相关HCC（HBV-HCC）患者，为何在接受最有效肝癌治疗——肝脏手术切除术后，仍存在高复发风险？我国学者近日发表的两篇文献或许能带来一定启示，我们一起来看一看。
1、残留HBVDNA和pgRNA病毒血症与HCC发生有关
——需要更有效的病毒抑制来进一步降低HCC风险
我国香港大学袁孟峰教授等于3月发表在JournalofGastroenterology上的一篇研究结果表明：接受抗病毒治疗的CHB患者中残留的HBVDNA和前基因组RNA（pgRNA）病毒血症与HCC有关
研究者采用一项病例对照研究，纳入例接受恩替卡韦（ETV）治疗≥3年的患者，按照年龄、性别、肝硬化和治疗持续时间分为HCC组（n=52）和非HCC组（n=52），采用CobasTaqmanassayv2.0进行HBVDNA检测[定量下限（LLOQ）20IU/mL]。
使用高灵敏度半定量PCR法对HCC确诊或最后一次随访之前的1年、1～2年和2年内的连续血清中的HBVDNA和pgRNA进行检测，其检测下限更低为10IU/mL和LLOQ为51.5IU/mL。评估残留的HBV病毒血症是否与HCC的发展有关。
结果，例患者中，男性占80.8%，中位年龄为61.2岁，肝硬化占38.5%，ETV中位持续时间为45.5个月。在HCC确诊或最后一次随访时，血清DNA和pgRNA检测不到率在HCC患者分别为38.5%和9.6%，非HCC患者分别为65.4%和36.5%，P值分别为0.和0.（图1）。
图1.HCC与非HCC患者中的DNA和pgRNA高敏检测结果
（引自发表文章）
HBVDNA和pgRNA可检测到与2年HCC发生风险较高相关（分别为HR2.79，95%CI1.～5.和HR4.，95%CI1.07～19.）。未观察到HCC与非HCC患者之间存在定量HBsAg水平的显著差异。
可见，在接受抗病毒治疗且经标准检测HBVDNALLOQ的CHB患者中，有超过50%患者经更敏感检测发现存在持续病毒血症，而且经高敏检测方法确定的HBVDNA或pgRNA残留与HCC的发生相关。因此，我们需要更有效的病毒抑制来进一步降低HCC的发生风险。
2、HBVpgRNA促进HBV相关HCC进展
——HBVpgRNA为肝切除术后潜在预后标志物和治疗靶标
我国海军医院（医院）周伟平教授等于4月提前发表在Hepatology杂志上的一篇文章指出：HBV-pgRNA通过与IGF2BP3的相互调节来增加干性并促进HBV-HCC的进展[2]。
这项双中心队列研究自接受长期核苷（酸）类似物（NAs）治疗（至少48周）的HBV-HCC患者中收集血清HBVDNA检测不出（低于检测下限）的血清样本，并对血清pgRNA浓度与HCC预后的相关性进行分析，评估pgRNA在体内和体外HCC形成中的作用。
研究结果表明，对于接受长期NAs治疗且血清HBVDNA检测不到的患者，血清pgRNA表达高者的肝切除术后总体生存率相对较低，且累积复发率相对更高（图2）。
图2.血清HBVpgRNA可作为血清HBVDNA检测不到HCC患者的预后因素
（图引自发表文章）
从实验角度看，pgRNA可以促进HCC细胞的增殖、干性和致瘤性。而从机制上讲，研究者发现pgRNA可以在转录后水平上调IGF2BP3（一种公认的癌蛋白）的表达。与此同时，IFN-α-2a可能通过增加pgRNA的m6ARNA修饰来降低pgRNA的稳定性。
可见，血清pgRNA可以作为一种潜在的生物标志物，用于预测接受长期NAs治疗且血清HBVDNA检测不到患者的HCC预后和复发；而且，pgRNAIGF2BP3轴在HBV-HCC的发展中起着重要作用。此外，IFN-α-2a可能通过增加pgRNA的m6ARNA修饰水平来降低pgRNA的稳定性，从而抑制HBV相关HCC的发展。
小结
通过以上两项研究我们可以发现，HBVpgRNA在HCC形成中发挥着重要作用，无论是在慢性HBV感染者还是HBV-HCC患者。HBVpgRNA可用于预测NAs治疗的应答、指导NAs的停药和监测病毒突变的出现，周伟平教授等的研究进一步揭示了其在增加干性特征方面的意义和机制，是HBV-HCC的潜在预后标志物和治疗靶标。
